Herramientas de diagnóstico y seguimiento de pacientes de enfermedades crónicas del hígado

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Afortunadamente los crecientes desarrollos científicos permiten, cada vez más, mejorar el diagnóstico, predecir los posibles cursos de las enfermedades hepáticas y determinar con ajustado margen de error la respuesta que cada paciente puede experimentar ante las terapias disponibles -- Es posible, entonces, estratificar a los pacientes en grupos de alto y bajo riesgo para el desarrollo de cáncer de hígado y efectuar las debidas recomendaciones para el tratamiento y el seguimiento de cada individuo – Se está hablando, así, de una Hepatología personalizada – Señaló el doctor Hubert Blum, de la Universidad de Friburgo, Alemania, en ocasión de ser designado Doctor Honoris Causa de la Universidad de Buenos Aires.

Agregado: 06 de NOVIEMBRE de 2012 (Por Amalia Dellamea) | Palabras: 2668 | Votar | Sin Votos | Sin comentarios | Agregar Comentario
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Autor: Amalia Dellamea (adellamea@ffyb.uba.ar)

INFORME ESPECIAL

NUEVO DOCTOR HONORIS CAUSA DE LA UBA

SE TRATA DEL DOCTOR HUBERT BLUM, UN EXPERTO ALEMÁN EN ENFERMEDADES CRÓNICAS DEL HÍGADO

Por Amalia Beatriz Dellamea

Centro de Divulgación Científica

Facultad de Farmacia y Bioquímica (UBA)

amalia.dellamea@yahoo.com.ar, adellamea@ffyb.uba.ar

Tel. cel. móvil: 15-67391775

El especialista alemán en Hepatología, doctor Hubert Blum fue distinguido con el DoctoradoHonoris Causa de la Universidad de Buenos Aires (UBA) durante un acto realizado el 29 de octubre en el aula magna de la Facultad de Medicina de la UBA. La ceremonia contó con la presencia del rector de la Universidad, Rubén Hallú, el decano de la Facultad de Medicina, doctor Alfredo Buzzi y el decano de la Facultad de Farmacia y Bioquímica, doctor Alberto Boveris, además de otras autoridades, docentes y alumnos.

Blum registra una extensa y prolífica carrera en la producción científica y en sus aplicaciones médicas, como reseñó el decano Boveris en el elogio académico que precedió a la entrega del diploma y la medalla de reconocimiento. Blum es actualmente decano de la Facultad de Medicina de la Universidad de Friburgo. Y durante los últimos años viene desarrollando una activa participación, junto con sus colegas de esa universidad alemana, en la Maestría Internacionalen Ciencias Biomédicas (IMBS), un programa conjunto entre la Universidad de Friburgo y las Facultades de Medicina y de Farmacia y Bioquímica de la UBA, en funcionamiento efectivo desde 2008, y que tiene como objetivo proveer conocimiento científico y experimental de frontera en áreas emergentes y actuales con foco en investigación trasnacional y desarrollo.

El médico alemán trazó un esmerado panorama de las enfermedades crónicas del hígado de acuerdo con sus diversas etiologías, desde algunas toxinas, el consumo excesivo de alcohol, la infección causada por los virus de hepatitis B y C, determinadas enfermedades autoinmunes, ciertas patologías de base hereditaria, entre otras. Se brinda en esta nota una recuperación de los aspectos más salientes de la conferencia plenaria dictada.

La atención del experto internacional se centró particularmente en los estadios terminales de muchas de estas patologías, que llevan con alto grado de probabilidad, al desarrollo de cirrosis, que a su vez, es altamente determinante de carcinoma hepatocelular, un tipo de cáncer de hígado. Pero, todavía más preocupante es el caso de los pacientes con hepatitis B y C, ya que están en riesgo de desarrollar cáncer, incluso si no padecen de cirrosis.

Debe destacarse que el pronóstico es usualmente desalentador, ya que sólo entre un 10 y un 20 % de los carcinomas hepatocelulares pueden ser extirpados por completo. De allí la importancia del diagnóstico acertado y lo más temprano posible, y el adecuado seguimiento de cada paciente.

El investigador de la Universidad de Friburgo destacó con especial énfasis los avances que se han ido produciendo en los aspectos genéticos y epigenéticos. “Los análisis moleculares han avanzado enormemente, y así contamos con marcadores moleculares específicos que permiten caracterizar adecuadamente a los virus”, explicó Blum.

“Respecto de la hepatitis B es posible predecir el curso de la enfermedad mediante el análisis del ADN del virus para conocer los riesgos de que el cuadro desemboque en cirrosis y en cáncer. De allí, se puede estratificar a los pacientes en grupos de alto y de bajo riesgo, y a partir de ello efectuar las debidas recomendaciones para el tratamiento y el seguimiento de cada paciente”, particularizó Blum. Aun perteneciendo a la misma “familia”, los virus de la hepatitis B exhiben unas características genéticas bien diferenciales (Ver Recuadro 1).

El invitado internacional esbozó durante su exposición un panorama de los conocimientos actuales sobre los efectos de las terapias en uso, así por ejemplo, se refirió al uso de interferón alfa, interferón alfa pegilado y los comparó con el tratamiento con lamivudina.

En otro apartado de su conferencia Blum se dedicó a puntualizar los aspectos relacionados con las infecciones provocadas por el virus de la hepatitis C (VHC). “El problema más grave –dijo--- es que la hepatitis C es asintomática, y suelen requerirse 10, 15 años, y hasta quizá más tiempo para que comience a provocar síntomas. Consecuentemente, es muy difícil de diagnosticar y de tratar”. Y nuevamente aquí, destacó como hecho positivo los avances de los estudios genéticos y epigenéticos que han permitido contar con conocimientos claros también sobre la variabilidad genética del virus (Ver Recuadro 2).

La hepatitis C, por su gran difusión, constituye una verdadera pandemia mundial. Se calcula que unos 200 millones de personas en el mundo son portadoras del virus que la provoca. Por citar ejemplos, en la Argentina se estima que la prevalencia general del VHC ronda el 2 %. Según datos de la OMS, la prevalencia en el África es del 6 %; en Canadá, del 0,34 %; en los EE.UU., del 0,6 %; en Alemania, del 0,42 % y en México, del 0,7 %.

Blum expuso los datos obtenidos en estudios recientes sobre las terapias antivirales en uso para tratar la hepatitis C, analizando los resultados de las combinaciones de drogas que se están probando, como el uso conjunto de telaprevir/bocoprevir + interferón alfa pegilado y ribavirina, y señaló que en el futuro podría disponerse de terapias que no incluyan interferón, debido a los efectos colaterales indeseables que esta droga provoca.

En otro tramo de su exposición, el experto destacó que el tratamiento debe realizarse en forma individualizada, en función del genotipo, la carga viral y la cinética de aclaración viral. “Existen diferentes factores predictores. Así, por ejemplo, en los últimos años se ha descubierto el papel que desempeñan los polimorfismos de la IL28b en la respuesta a los tratamientos antivirales”, destacó Blum. Ante la presencia del polimorfismo CC se presentan tasas notablemente superiores de respuesta positiva a los tratamientos, mientras que en los polimorfismos CT y TT, se registran resultados mucho menos favorables. (Ver Recuadro 3).

Como ya se ha dicho, el desarrollo de carcinoma hepatocelular está precedido, generalmente, por la existencia de daños crónicos en el hígado que conducen a la cirrosis; de allí la importancia de prevenir o aletargar el establecimiento de la enfermedad crónica. De allí también, el ahínco con que se buscan elementos de diagnóstico más precisos y tempranos. “Se cuenta hoy con un análisis genético que actúa como predictor confiable: se trata del factor de crecimiento epidérmico (EGRPF) que ha sido objeto de gran atención en los últimos años, ya que cada vez hay más pruebas que lo relacionan con la progresión de diversos tumores malignos y demuestran que el bloqueo de los receptores podría ser una estrategia terapéutica eficaz”, señaló el investigador alemán.

Muchos tumores humanos tienen niveles elevados del EGFR, como por ejemplo el carcinoma hepatocelular. El EGFR promueve la división y la supervivencia celular, y también interviene en la angiogénesis, es decir el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, proceso imprescindible para que se formen tejidos nuevos y que, en el cáncer, se asocia con la progresión y la metástasis tumoral. La expresión alta del EGFR suele ser una indicación de la agresividad tumoral y se asocia con un mal pronóstico, con reducción de la supervivencia e incremento del riesgo de metástasis.

Finalmente, Blum se refirió a otro estudio disponible: el análisis de la expresión de microARN, que predice la supervivencia y la respuesta al tratamiento adyuvante con interferón en pacientes con carcinoma hepatocelular. Los microARN son pequeños segmentos de ácido ribonucleico que se unen al ARN mensajero e interfieren o impiden su conversión a proteína, esencialmente al regular la expresión génica. Se observó que los pacientes con expresión baja del microARN tienen una sobrevida más corta que aquellos con una alta expresión. También pudo notarse que la expresión alta se relaciona con mejores respuestas al tratamiento con interferón alfa.

“Por fortuna, estamos aumentando considerablemente el herramental disponible para diagnosticar, diseñar terapéuticas, seguir la evolución que cada paciente experimenta, con el fin de prevenir la transición de las etapas agudas a las crónicas, evitando así el desarrollo de cirrosis. También podemos intervenir tempranamente ante los fracasos de las terapias antivirales y corregirlas. Y, por último, identificar a los pacientes con cirrosis avanzadas para llevarlos lo más rápido posible al transplante, porque sabemos que el próximo paso es el cáncer de hígado”, concluyó el experto. No sin antes enfatizar que, como en la mayoría de las enfermedades, lo más eficaz sigue siendo la prevención.

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Recuadro 1

Genotipos del virus de hepatitis B

Fueron descriptos ocho genotipos del virus de hepatitis B: A, B, C, D, E, F, G y H. “Los genotipos más ´cosmopolitas´ son los A y D, que prevalecen en Europa, Àfrica y América del Norte, y también en países mediterráneos y del cercano y el lejano Oriente. Los genotipos B y C se localizan preferentemente en países del Sudeste y el Este asiático; y el genotipo E, en el Oeste de África. Los genotipos F y H están circunscriptos a América Central y del Sur, y a América del Norte y Central, respectivamente”, describieron el doctor Rodolfo Campos y su grupo de investigación de la Cátedra de Virología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica en un artículo publicado en el Journal of Clinical Virology.

Para incrementar, todavía un poco más, la complejidad en el armado de este rompecabezas viral ya fueron descriptos numerosos subgrupos para cada uno de los genotipos del VHB. En el artículo referido, se señala que el genotipo A fue subdividido en 3subgenotipos; el B, en 6; el C, en 5; el D, en 5; y el F, en 4.

El virus de la hepatitis B es 100 veces más infeccioso que, incluso el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Además puede sobrevivir fuera del organismo durante 7 días. A su vez, el genoma del VHB presenta una tasa de mutación 100 veces mayor que otros virus ADN, la gran familia a la que pertenece. Dentro de esta, forma parte de los hepadnavirus.

Como consecuencia de esta variabilidad genética, el virus circula como una mezcla complejísima de variantes. Y evoluciona, es decir se modifica, durante el transcurso de la infección según la presión evolutiva que ejerzan sobre él factores como la respuesta inmune que desarrolle el paciente en el intento de librarse de su presencia. También se modifica frente a los tratamientos antivirales, como estrategia para seguir sobreviviendo, y hasta llega a hacerse resistente a las drogas disponibles.

Recuadro 2

Genotipos del virus de hepatitis C

Se han reconocido al menos seis genotipos del virus de la hepatitis C, es decir formas virales, a los que se identifica con números arábigos: 1, 2, 3, 4, 5 y 6.

“Además, esos seis genotipos dan origen a más de 90 subtipos del virus. Los subtipos 1ª, 1b, 2ª, 2b, 2c y 3ª son los responsables del 90 % de las infecciones por hepatitis C en América del Norte y del Sur, Europa y Japón”, explican los investigadores de la Cátedra de Virología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA, dirigidos por el profesor titular Rodolfo Campos, en un artículo publicado en la revista Virology.

Aunque pueda argüirse que la prevalencia del virus no es alta, sin embargo la preocupación de los expertos consiste en que la enfermedad se hace crónica en un porcentaje muy alto de los casos, estimado entre un 50 y un 84 %, y produce daños hepáticos de suma gravedad.

Unos 20-30 años después de producida la infección, entre un 25 y un 30 % de personas desarrolla cirrosis. De ellas, a su vez, un porcentaje significativo tiene altas probabilidades de generar cáncer de hígado, que en la actualidad es la principal causa de transplantes hepáticos. Así, por ejemplo, en los Estados Unidos la mitad de los trasplantes de hígado se realizan a pacientes con hepatitis C avanzada.

Actualmente se dispone de estrategias para el tratamiento de las hepatitis crónicas, pero es de vital importancia que se las diagnostique lo más tempranamente posible. El problema es que la mayoría de las personas infectadas con virus de la hepatitis C (VHC) desconocen el hecho e, incluso, padecen la enfermedad de forma asintomática. Por otra parte, el costo del tratamiento farmacológico es sensiblemente alto. Además, los pacientes requieren de seguimiento permanente, lo que implica costosas prácticas de laboratorio: función hepática, carga viral por PCR, ecografías, biopsias hepáticas. Ni que habar del costo y los problemas asociados que representan las resecciones hepáticas o los trasplantes de hígado.

El mayor número de casos de contagio proviene de unos 20, 30 años atrás, o incluso más aún, debido a las transfusiones de sangre y sus derivados. A principios de la década de 1990 comenzó a hacerse obligatorio el estudio de los donantes de sangre para determinar si portan el virus, con lo que el contagio postransfusional es hoy prácticamente nulo.

Es notable, también la asociación entre alcoholismo y hepatitis C. Los nuevos casos se producen, preferentemente, en drogadictos endovenosos, pacientes sometidos a diálisis renal, heterosexuales promiscuos y pacientes con SIDA.

Recuadro 3

¿Qué son los polimorfismos?

“Para entender qué son los polimorfismos de IL28B son precisas unas mínimas nociones de genética. El genoma humano, como el de muchos otros seres vivos, contiene códigos de información que se almacenan en los cromosomas. Los cromosomas contienen una doble cadena de ADN, formada por una secuencia determinada de nucleótidos: adenina (A), guanosina (G), citosina (C) y timina (T). La producción de todas las proteínas que constituyen el organismo, así como de las sustancias proteicas con determinadas actividades (enzimas, citocinas, etc.) que regulan su funcionamiento, dependen de la información contenida en los millones de genes alojados en los cromosomas. La producción de todas y cada una de las proteínas depende de la información suministrada específicamente por cada gen. Los genes de las personas, aunque muy similares, presentan en su constitución diferencias que, aunque aparentemente pequeñas, son lo suficientemente importantes para que unas personas sean tan diferentes de otras. Estas diferencias genéticas, a grosso modo, son lo que se denominan polimorfismos genéticos, las cuales están condicionadas genéticamente y determinan diferencias en la estructura o en la función de los productos codificados por un determinado gen. Pueden consistir en un único cambio en la secuencia de nucleótidos que constituyen un determinado gen, lo que se llama single nucleotide polymorphism o SNP”.

(…)

“Estas investigaciones pusieron de manifiesto que en la región del gen IL28B, que codifica al interferón lambda-3, y en las zonas vecinas a la misma, existían algunas diferencias genéticas entre los pacientes que habían respondido favorablemente al tratamiento y los que no, así como entre los pacientes que curaron espontáneamente de la infección y aquellos que desarrollaron infección crónica. Las diferencias consistían en cambios de un solo nucleótido en algunos puntos de la secuencia y concretamente en dos SNPs, el rs12979860 y el rs8099917, aunque también se han identificado otros SNPs cuya potencia predictiva quizá está menos bien documentada. Entre rs12979860 y rs8099917 existe una buena correspondencia, de forma que el significado de los polimorfismos de uno y otro SNP es comparable aunque no exacta”.

(Fragmentos tomados de Polimorfismos de IL28B: Una nueva herramienta que ayuda a predecir la respuesta al tratamiento en la hepatitis C

Dr. JM. Sánchez Tapias, Servicio de Hepatología, Hospital Clínic. IDIBAPS. CIBEREHD, Barcelona.

http://asscat.org.mialias.net/wordpress_spanish/2011/05/15/polimorfismos-de-il28b-una-nueva-herramienta-que-ayuda-a-predecir-la-respuesta-al-tratamiento-en-la-hepatitis-c/

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Control de los textos: profesor titular, doctor Rodolfo Campos, Cátedra de Virología, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires.

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