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Síntesis Orgánica: El método de las desconexiones
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El método de las desconexiones o método del sintón, es una nueva metodología que permite proponer planes de síntesis novedosos. Se aborda el modelos de desconexiones de compuestos monofuncionales o difuncionales desde elpunto de vista lógico y también "ilógico". Asimismo se estudia con bastante detalle la síntesis de los principales compuestos heterocíclicos.
Agregado: 14 de AGOSTO de 2009 (Por Wilbert Rivera Muñoz) | Palabras: 21961 | Votar |
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Categoría: Apuntes y Monografías > Química >
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Autor: Wilbert Rivera Muñoz (wlbrtrivera@gmail.com)
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Síntesis Orgánica
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2009 |
PRóLOGO
El análisis retrosintético ideado y propuesto en la década de los 60 por J. E. Corey, se ha constituido en un verdadero nuevo paradigma de la síntesis orgánica, que progresivamente viene siendo asumido por los diversos autores de los libros más actualizados de química orgánica del nivel superior de enseñanza.
Sin embargo, en estas publicaciones, muchos de los esquemas o planes de síntesis que se producen en varias etapas, son todavía encarados de una manera tradicional, lo que coloca en un verdadero conflicto a todo estudiante, que aborda el aprendizaje de los mismos, con la esperanza de encontrar correspondencia plena entre el nuevo paradigma y el tratamiento de la reactividad de los compuestos orgánicos.
Son
muy pocas las publicaciones en español, que estudian y asumen la metodología de
la retrosíntesis en la resolución de problemas de síntesis orgánica. Los aportes
de S. Warren con su "Diseño de Síntesis Orgánica" (Introducción programada al
método del sintón) y la de Borrell "Diseño de Síntesis Orgánica", así como las
publicaciones internas de
La
experiencia o experticia acumulada en la enseñanza de la síntesis orgánica, por
muchos años, en la docencia universitaria de
Ya se
han publicado con anterioridad, "Introducción
a
El método de las desconexiones (o método del sintón), abarca la mayoría de los grupos funcionales y se hace una profundización del uso de los enoles y enolatos en las condensaciones de los compuestos carbonílicos. Por otro lado, también se ha incluido, la sección dedicada a la síntesis de compuestos heterocíclicos simples y fusionados, como un preámbulo a la síntesis de fármacos.
Muchas de las reacciones abordadas y algunas definiciones han sido tomadas de la bibliografía que se hace mención y se ha consultado, sin embargo los problemas y diseños de síntesis propuestos, son de responsabilidad exclusiva del autor y desde luego los mismos no son únicos, como bien puede comprenderse.
Espero y aspiro, a que la presente obra, responda a la inquietud y expectativa de los lectores que desean aprender o profundizar sus conocimientos de síntesis orgánica dentro la metodología del análisis retrosintético. Precisamente pensado en ellos es que se ha escrito la misma.
Wilbert Rivera Muñoz
Potosí, 2009.
CONTENIDO
Pág.
1. Metodología de
1.1. La metodología del análisis retrosintético ....................................... 5
1.1.1. Análisis retrosintético
1.1.2. Método de las desconexiones o método del sintón
2. Estrategia general del método de las desconexiones . ........................... 9
2.1. Principios generales para la formación de enlaces C-C ......................... 9
2.2. Reglas para una buena estrategia ................................................... 12
2.3. Sintones electrófilos y nucleófilos .................................................. 12
2.3.1. Sintones electrófilos
2.3.2. Sintones nucleófilos
3. Formación y desconexión de enlaces C-X (heteroátomos) ............................... 20
3.1. Formación y desconexión de un grupo C-X ...................................... 20
3.2. Desconexión de dos grupos C-X ................................................. 23
4. Desconexión C-C, vía la desconexión de un grupo funcional ................... 25
4.1. Desconexión de alcoholes simples ................................................. 25
4.2. desconexión de olefinas simples ................................................... 26
4.3. Desconexión de aril cetonas ........................................................ 27
4.4. Desconexiones de Cα-carbonílicos ................................................ 27
4.4.1. Formación de enolatos
4.4.2. Equivalentes sintéticos de varios enolatos
4.4.3. Alquilación de enolatos
5. Desconexiones lógicas C-C, vía la desconexión de dos grupos funcionales .... 34
5.1. Modelo de desconexión 1,3-dioxigenado .......................................... 34
5.1.1. Compuestos β-dicarbonílicos
5.1.2. Compuestos β-dicarbonílicos a través de condensaciones intramoleculares
5.1.3. β-hidroxicompuestos
5.1.4. compuestos α,β-insaturado carbonílicos
5.1.5. Control en las condensaciones de los compuestos con grupos carbonilo
5.2. Modelo de desconexión 1,5-dioxigenado ........................................... 40
6. Desconexiones ilógicas C-C, vía la desconexión de dos grupos funcionales ... 44
6.1. Compuestos con relación 1,2-dioxigenado ....................................... 44
6.1.1. Compuestos α-hidroxicarbonílicos
6.2. Modelo 1,4-dioxigenado ........................................................... 46
6.2.1. Compuestos 1,4-dicarbonílicos
6.2.1.1. Compuestos 1,4-dicetónicos
6.2.1.2. Compuestos 1,4-cetoésteres
6.2.1.3. Compuestos γ-hidroxicarbonílicos
6.2.2. Otras estrategias que utilizan sintones ilógicos
6.2.2.1. Adición de triple enlace
6.2.2.2. Adición del grupo COOR como grupo activante
6.2.3. Compuestos 1,2 y 1,4 difuncionalizados por reconexiones
7. Compuestos 1,6-difuncionalizados .................................................. 58
7.1. Compuestos 1,6-dioxigenados .................................................... 58
7.2. Oxidación de Baeyer-Villiger .................................................... 62
7.3. Transposición de Beckmann ...................................................... 67
8. Formación de sistemas heterocíclicos ............................................. 70
8.1. Ciclación intramolecular .......................................................... 70
8.1.1. Modelos para la ciclación intramolecular
8.1.1.1. Modelo saturado
8.1.1.2. Modelo α-insaturado
8.1.1.3. Modelo α-carbonilo
8.1.2. El grupo ciano en la síntesis de heterociclos
8.1.3. Heterociclos con varios heteroátomos
8.1.3.1. heteroátomos a distancia (1,2)
8.1.3.2. Heteroátomos a distancia (1,3)
8.1.3.3. Heteroátomos a distancia (1,4)
8.2. Ciclación intermolecular ........................................................... 84
8.2.1. Ciclaciones 1,3-dipolares
8.2.2. Reacción de Diels-Alder
8.2.3. Cicloadiciones
8.3. Heterociclos Condensados ......................................................... 91
8.3.1. Síntesis de Quinoleinas
8.3.1.1. Síntesis de Combes
8.3.1.2. Síntesis de Conrad-Limpach-Knorr
8.3.1.3. Síntesis de Skraup
8.3.1.4. Síntesis de D�bner-Miller
8.3.1.5. Síntesis de Friedl�nder
8.3.2. Síntesis de Isoquinoleinas
8.3.2.1. Síntesis de Pomeranz-Fritsch
8.3.2.2. Síntesis de Bischler-Napieralski
8.3.2.3. Síntesis de Pictet-Gams
8.3.2.4. Síntesis de Pictet-Spengler
8.3.3. Síntesis de Benzodiazinas
8.3.3.1. Síntesis de cinnolinas
8.3.3.2. Síntesis de quinazolinas
8.3.3.3. Síntesis de fatalizinas
8.3.3.4. Síntesis de quinoxalinas
8.3.4. Síntesis de Indoles
8.3.4.1. Síntesis de Fischer
8.3.4.2. Síntesis de Bischler
8.3.4.3. Síntesis Reissert
8.3.4.4. Síntesis de Leimgruber-Batcho
8.3.5. Síntesis de Benzofuranos
8.3.6. Síntesis de Benzotiofenos
Referencias Bibliográficas �........................................................... 121
CAPITULO 1
METODOLOGíAS DE
LA SíNTESIS ORGÁNICA
Una estructura conocida, pero aún no sintetizada es para el químico lo que para otros hombres puede representar una montaña todavía no escalada, un mar no surcado, un campo nunca cultivado o un planeta aún no alcanzado". R. B. Hoodward. P. N. de Química 1965
Las metodologías para encarar una síntesis exitosa han ido cambiando con el transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma química orgánica como ciencia, de ahí que se pueden mencionar las siguientes:
• Metodología de la "asociación directa"
• Metodología de la "aproximación intermedia"
• Metodología del "análisis lógico"
La metodología de la asociación directa, fue la que llevó en el siglo XIX y principios del XX a la obtención de muchas moléculas de interés, como el a.terpineol (Perkin 1904), alcanfor (Komppa 1903 y Perkin 1904, tropinona (Robinsón 1917). En esta metodología, se reconoce directamente en la estructura de la molécula objetivo (MOb), una serie de subestructuras o unidades, que puedan ser colocados apropiadamente en la estructura de la molécula objetivo o precursora, empleando reacciones conocidas.
En esta metodología, generalmente se tiende a que los grupos se inserten en un solo paso, lo que exige del químico conocimientos bastos sobre reacciones orgánicas y ante todo mucha experiencia en síntesis, para poder asociar una reacción específica al objetivo de ubicar la subestructura en el lugar deseado.
Entre 1920 y 1945 se lograron síntesis de moléculas más complejas que se basaron en el conocimiento de reacciones para formar moléculas políciclicas y en un planteamiento detallado que permitiera aplicar esos métodos.
Después de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pasó a otro nivel de sofisticación gracias a la formulación de los mecanismos de las reacciones orgánicas, la introducción del análisis conformacional, el desarrollo de métodos espectroscópicos, el uso de métodos cromatográficos de análisis y separación y el descubrimiento y aplicación de nuevos reactivos selectivos.
Muchas de estas síntesis que tenían 20 o más pasos fueron posible gracias a la evaluación previa de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de reacción, intermedios reactivos, efectos estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos conformacionales y estereoelectrónicos. A pesar de ello en esa época cada problema sintético se encaraba como un caso especial y con un análisis individualizado.
Se hacía bastante uso de la intuición y no se aplicaban técnicas generales de solución de problemas, se insistía mucho en que la síntesis química se asemejaba más a un arte. Uno de los grandes representantes de esta corriente es el químico y premio Nóbel (1965) R.B. Hoodward, ("por su aporte a la síntesis orgánica"). Dentro sus aportes es bueno destacar la síntesis de moléculas complejas como la quinina, el colesterol, etc.
En cambio la metodología del Análisis Lógico, tiene como uno de sus propulsores y defensores a otro químico orgánico contemporáneo. J. E. Corey, también premio Nóbel por su aporte a la síntesis. La metodología creada por este químico, supone la elección y aplicación de una determinada estrategia como el empleo táctico de los diferentes recursos que la moderna química orgánica nos ofrece y constituye "una metodología limitada únicamente por las fronteras de la química y el poder creador de la inteligencia humana" [1]
El
punto central de esta metodología es un análisis racional y penetrante de la
estructura molecular de
la Molécula
Objetivo
(MOb) y de las moléculas precursoras generadas en
sentido antitético. La mejor aplicación se ha encontrado en una serie de
Software creados, para generar las diferentes rutas de síntesis.
El
método se conoce como el "método de las desconexiones" o el "método del sintón" y se basa en un nuevo
paradigma de la química orgánica y particularmente de la síntesis orgánica,
conocida como�
la RETROSíNTESIS.
Por otro lado, la metodología de análisis lógico, ha permitido la creación de varios software para "automatizar" las síntesis de una infinidad de compuestos orgánicos.
El recuadro que a continuación se muestra, es una prueba clara de la dinamicidad en este campo:
Nombre del programa |
Distribuidor |
Plataforma de uso |
Funciones del programa |
|
Vax/VMS, UNIX, Mac |
Predicción de productos de reacciones orgánicas dadas materia prima y condiciones de reacción. Corroboración de rutas sintéticas y retrosintéticas |
|
CAOS/CAMM Center, The
|
UNIX |
Planeación de síntesis, obtención de reacciones y bases de datos espectrales |
|
CAOS/CAMM Center, The
|
UNIX |
Programa interactivo para el análisis de la estereoquímica en las moléculas y para la selección de precursores en síntesis orgánica |
|
|
(Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis) |
|
Programa para la planeación eficiente de rutas sintéticas, con análisis retrosintético |
|
Ohio Supercomputer Center |
Mac |
Programa para modelar y ajustar mecanismos de reacciones químicas |
|
|
(SYNtesis GENeration) |
Brandeis University |
PC/Linux |
Es el único programa con generación automática de los más cercano posible a rutas de síntesis orgánica. |
CAOS |
SGI, MAC, X Windows |
Programa para síntesis orgánica. |
|
University of Liverpool |
DOS |
Programa para explorar síntesis orgánica. |
CHAOS. "Computerization and
Heuristic Applied to Organic Síntesis", es un programa de enfoque empírico
enteramente desarrollado en
la
Universidad
de Barcelona, bajo la dirección del Prof. Félix
Serratosa. No obstante, la mayoría de los químicos orgánicos, planean las
síntesis que encaran, con un mínimo de análisis lógico, haciendo uso
simultáneamente de las metodologías de la "asociación directa" y de "análisis lógico", lo que
origina consiguientemente la metodología de la "aproximación intermedia".
Los métodos que mejor se conocen y han aplicado, dentro la metodología de la aproximación intermedia, son:
• El método del "árbol de síntesis" y
• El método de las "Hojas de síntesis"
1. 1.
LA
METODOLOGíA DEL
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
Se dice muy acertadamente que el corazón de la síntesis orgánica es el diseño de rutas sintéticas para la preparación de una molécula. La síntesis más sencilla, es aquella en la que la molécula objetivo puede obtenerse a partir de materiales de partida simples y asequibles, en una sola reacción (etapa).Sin embargo, en la mayoría de los casos las síntesis no son tan sencillas. Con la finalidad de convertir un material de partida elegido para transformarlo en la molécula objetivo, generalmente se deben asumir numerosas medidas, como agregar, cambiar o eliminar grupos funcionales y construir tal vez, el esqueleto carbonado correspondiente, con la estereoquímica prevista en la estructura de la molécula objetivo.
1.1.1. Análisis Retrosintético
La metodología para un enfoque sistemático para el diseño de una ruta de síntesis de una molécula, fue ideada por Elías James Corey (por el que obtuvo el Premio Nobel de Química en 1990), la misma requiere someter a la molécula objetivo, a un ejercicio intelectual de abstracción, llamado análisis retrosintético. Esto implica una evaluación de cada grupo funcional en la molécula objetivo y la estructura del esqueleto carbonado de la molécula. La determinación de las moléculas precursoras, así como la reacción y condiciones de la misma que permitan formar la molécula objetivo (MOb) en una etapa, se constituye en el paso esencial del análisis retrosintético, que tiene que ser repetido ahora con cada una de las moléculas precursoras generadas, hasta llegar a los materiales de partida simples y fácilmente accesibles.
El análisis retrosintético de la molécula objetivo por lo general se traduce en más de una posible ruta de síntesis. Por lo tanto, es necesario evaluar en forma crítica cada una de ellas con el fin de elegir el camino más viable químicamente y más económico. La seguridad de cada posible ruta de síntesis (la toxicidad y reactividad de los peligros asociados con las reacciones involucradas) también es considera a la hora de evaluar las rutas sintéticas alternativas para una molécula.
Fig. 1. Esquema general del análisis retrosintético [2]
1.1.2. Método de las Desconexiones o Método del Sintón
El
nuevo paradigma de la síntesis orgánica, es decir, el análisis retrosintético
aplicado a la síntesis de una molécula y a cada una de las moléculas
precursoras originadas, como se indica en el esquema de
El método de las desconexiones, comprende dos fases, que se dan en direcciones contrarias y simultáneamente, a las que se conoce como: Fase de análisis, y fase de síntesis
Glosario de Términos utilizados en el método de las desconexiones
Como todo método, tiene su estructura, simbología y lenguaje apropiados, que inicialmente deben de ser comprendidos por el estudiante o el químico orgánico, que se dispone a utilizar esta nueva herramienta sintética:
MOb. Molécula Objetivo.
Se denomina así, a toda molécula que se desea sintetizar o preparar a partir de materiales simples y asequibles, que en un problema pueden estar previamente definidos o estar librados a las opciones que el químico busque a partir de su diseño de síntesis.
Análisis Retrosintético.
Es
el proceso de abstracción analítica, que el químico efectúa en sentido
antitético (en dirección contraria a la síntesis), sobre las características
estructurales de
Transformación. ( 
)
La flecha especial utilizada, debe de entenderse como una representación simbólica de la expresión "se prepara a partir de" y también representa algún tipo de transformación en la estructura que el químico propone, basado en reacciones y mecanismos de reacción conocidos, con la finalidad de arribar a las estructuras de los sintones, sintones quirales (quirones) o simplemente equivalentes sintéticos; cuya reacción forma o produce la molécula sometida a análisis retrosintético.
Los tipos de transformación al que se hace referencia, en realidad son operaciones sintéticas como las: Desconexiones, Conexiones, Reordenamientos, Interconversión de Grupos Funcionales (IGF), Adición de Grupos Funcionales (AGF), Supresión de Grupos Funcionales (SGF)
Desconexión.
Es una operación sintética que representa la ruptura imaginaria del o los enlaces químicos, que se habrían formado en la molécula objetivo, a partir de los sintones o más precisamente de sus equivalentes sintéticos (moléculas precursoras). Se puede entender la misma como la inversa de una reacción química, se representa por una flecha (muy distinta a la de una reacción química o de condiciones de equilibrio) y una línea ondulada cruzada sobre el enlace que se desconecta. Incluso es posible colocar sobre la flecha la desconexión que se da: C-C, C-S. C-X, C-O, C-N. etc.
|
Consiguientemente, se deberá esperar que existan las siguientes desconexiones: � Desconexiones Heterolíticas � Desconexiones Homolíticas o de radicales � Desconexiones Electrocíclicas |
Conexión.
Es
la operación sintética de reconectar dos puntos de
Un ejemplo típico de la reconexión se tiene en las Moléculas que se obtuvieron por la apertura de un enlace químico, como es el caso de la ozonólisis de los alquenos, que proporcionan productos que para su síntesis debe empezarse por la |
operación de desconexión |
Reordenamiento
La
operación de transformación, que permite reubicar una subestructura de
|
Fríes, la transposición de Beckmann, la transposición de Curtius y la transposición de Claisen. Son ejemplos típicos de transposición, cuyos productos requerirán un reordenamiento de sus componentes estructurales en la operación de transformación, para llegar a su molécula precursora. |
Interconversión de Grupos Funcionales (IGF)
Es el proceso por el cual el grupo(s) funcional(es) de la molécula sometida a un análisis retrosintético, es convertido en otro grupo funcional, ubicado en la estructura del sintón o equivalente
|
sintético (molécula precursora) que a través de una reacción normal de sustitución, eliminación, adición, transposición, oxidación o reducción, se transformará en el grupo funcional de la molécula que se desea obtener. La reversa de un IGF, es la reacción química. |
Se representa por la flecha 
,
con las siglas IGF sobre ella.
Adición de Grupo Funcional (AGF)
Es
la adición de un nuevo grupo funcional en la estructura de la molécula
precursora (equivalente sintético), que se transformará en
Una simple desconexión, ya que el grupo funcional adicionado podría estabilizar la estructura del sintón resultante de la desconexión, activar o desactivar la molécula para alguna otra |
reacción química de la molécula. |
Remoción de Grupo Funcional (RGF)
Esta operación sintética de transformación, permite proponer que en la molécula precursora a partir
|
de la cual se la preparará
|
Sintón. En general se llama así, a la especie
química que resulta casi siempre de una desconexión de algún enlace de
Equivalente sintético (molécula
precursora). En
todo caso un sintón es una especie química que no puede ser utilizado
directamente en una reacción química, unas veces debido a su inestabilidad y
otras a que es una especie que no existe, para ello será necesario efectuar
previamente un proceso de abstracción sobre la estructura del sintón, para
llegar a justificar su existencia a través de un equivalente sintético. De modo
que este último, el equivalente sintético, o molécula precursora, es la molécula
real que contiene y actúa como los sintones generados por la desconexión
efectuada en
CAPITULO 2
ESTRATEGIA GENERAL DEL MÉTODO DE LAS DESCONEXIONES
"El químico sintético es más que un lógico y un estratega; es un explorador fuertemente inclinado a especular, imaginar e incluso crear". E.J. Corey. Premio Nobel de Química 1990
Como
ya se tiene manifestado, el método de las desconexiones es una consecuencia
directa del análisis retrosintético, razón por la cual, se podrá convenir que
el esquema que a continuación se detalla, en
Fig. 2 Etapas del método de las desconexiones [3]
2.1. Principios generales para la formación de enlaces C-C
Para elaborar un buen diseño de síntesis, para una molécula objetivo, se debe tomar en cuenta los siguientes principios generales:
1. La síntesis debe contener el menor número posible de etapas o pasos. Puesto que se cumple la siguiente sentencia: A mayor número de etapas, menor rendimiento global
2. La funcionalidad requerida para una desconexión, debe ser introducida en el esqueleto carbonado a medida que éste se construye, ya que es poco probable funcionalizar toda la molécula al final de la síntesis.
3. En la mayoría de las reacciones, donde se forman enlaces carbono-carbono, se pueden presentar las siguientes alternativas [4] :
a. Los dos átomo de carbono que se unen, ya tienen alguna funcionalidad
Fig. 3. Formación de enlaces entre dos carbonos funcionalizados
b. Uno de los átomos de carbono tiene inicialmente funcionalidad, mientras que el otro es adyacente a un grupo funcional.
Fig. 4 Formación de enlace entre un carbono funcionalizado y otro a a un grupo funcional
4. Las reacciones de formación de enlaces carbono-carbono, más importantes en síntesis, implican la interacción de un carbono nucleófilo (cargado negativamente, dador de electrones) y un carbono electrófilo (cargado positivamente, aceptor de electrones). Las reacciones radicalarias son poco importantes en síntesis; por ello en sentido retrosintético las desconexiones más importante son del tipo heterolítico.
Fig. 5. Desconexión heterolítica de enlaces carbono-carbono
Ejemplos:
Los sintones electrofílicos (a) y nucleofílicos (d) se clasificación atendiendo la posición relativa del átomo de carbono reactivo, respecto del grupo funcional considerado principal
ipso a b g d |
Centro reactivo Carbono ipso (C1) Carbono a (C2) Carbono b (C3) Carbono g (C4) |
Tipo de sintón d1 �o a1 d2 o a2 d3 o a3 d4 o a4 |
Denominación
|
|
||||||||||||||||||||||||||
Fig. 6. Ejemplos de sintones a y d junto con su equivalente sintético
En consecuencia, se puede concluir que:
� Sintones sin funcionalidad, como CH3+ o CH3-, se denominan alquilantes y se clasifican como alquil (a) y alquil (d).
� Sintones en los que el centro reactivo es el propio heteroátomo del grupo funcional se denominan d0 y a0.
� Sintones en los que el propio carbono del grupo funcional principal es el centro reactivo, se denominan (d) o (a) ipso.
La combinación de los equivalentes sintéticos de un sintón (d) y uno (a) produce, en las condiciones adecuadas, un enlace carbono-carbono. Los sintones d0 y a0 dan lugar, por el contrario, a enlaces carbono-carbono o heteroátomo - heteroátomo.
Fig. 7. Distancias
difuncionales en
Cuando reaccionan sintones alquil (a) + sintones alquil (d), los productos obtenidos no presentan funcionalidad. En cambio en cualquier otra combinación posible se tendrán productos con alguna funcionalidad.
2.2. Reglas para una buena Estrategia
1. En las moléculas polifuncionales, los sintones deben contener más de un grupo funcional
2. Los compuestos monocíclicos pueden provenir de la combinación intramolecular de un sistema de cadena abierta que contenga un carbono dador (d) y uno aceptor (a) en ambos extremos.
3. Las reacciones entre un centro dador (d) y un centro aceptor (a) en sistemas cíclicos originan compuestos espirocíclicos, anillos fusionados o anillos puente.
2.3 Sintones más usuales en la síntesis
2.3.1. Sintones electrófilos.
Los sintones más comunes, que recurrentemente se utilizan en la síntesis de un gran número de compuestos orgánicos son los siguientes:
� Sintones alquil a, derivados de agentes alquilantes
� Sintones a1 derivados de compuestos carbonílicos
� Sintones a1 derivados de enlaces múltiples C-N
� Sintones a2 derivados de alfa-carbonilos y epóxidos
� Sintones a3 derivados de alquenos electrófilos
� Carbenos
2.3.1.1. Sintones alquil a, derivados de agentes alquilantes
Corresponden al sintón R+
a) R-X (X = Cl, Br, I, OTs, OMs, SO3F). La principal aplicación de estos reactivos es la reacción de sustitución nucleofílica (SN1 o SN2).
b) RCl/AlCl3. Aplicación en la reacción de Friedel - Crafts.
c) R3O+BF4-, R3S+X- (R = Me, Et). Las sales de trialquiloxonio y de trialquilsulfonio son también alquilantes enérgicos.
2.3.1.2. Sintones a1 derivados de compuestos carbonílicos
Sintón a1 |
Equivalentes sintéticos |
|
a) |
|
|
b) |
|
|
2.3.1.3. Sintones a1 derivados de enlaces múltiples C- N:
Sintón a1 |
Equivalentes sintéticos |
||||
a) |
|
|
|
||
b) |
|
|
|
||
2.3.1.4. Sintones a2 derivados de halocarbonilos y epóxidos
Sintón a2 |
Equivalentes sintéticos |
||
a) |
|
|
b) |
|
|
2.3.1.5. Sintones a3 derivados de alquenos electrófilos:
Sintón a3 |
Equivalentes sintéticos |
||
a) |
|
|
|
b) |
|
|
|
2.3.1.6. Carbenos
|
No son clasificables según lo expuesto anteriormente. Son especies neutras, pero deficientes en electrones. Muy reactivas como electrófilos Reaccionan con alquenos para rendir ciclopropanos, con carbonilos cetónicos para generar epóxidos o con moléculas aromáticas ricas en electrones. |
2.3.2. Sintones nucleófilos
� Sintones alquil d, derivados de organometálicos
� Sintones d1 derivados de aniones alquinilo, anión nitroalquilo y carbaniones estabilizados por P o S.
� Sintones d2 derivados de carbaniones estabilizados por uno o por dos grupos aceptores mesómeros.
� Sintones d3 derivados de aniones estabilizados a larga distancia.
2.3.2.1. Sintones alquil d, derivados de organometálicos
Corresponden al sintón R- los siguientes equivalentes sintéticos:
a) Magnesianos de Grignard: RMgX |
|
b) Organolíticos: RLi |
|
c)Organocúpricos; R2CuLi (Reactivo de Gilman) |
|
Otras reacciones de interés, en las que participa el reactivo de Grignard son las siguientes:
|
|
|
d) Organozinc: RZnCl (ampliamente utilizado en la reacción de Reformatsky) |
|
|
Síntesis de Reformatsky |
|
2.3.1.2. Sintones d1 derivados de aniones alquinilo, anión nitroalquilo y carbaniones estabilizados por P o S
Aniones Alquinilo: como equivalentes de sintones d1 |
|
Utilidad sintética:
Aniones nitroalquilo como equivalentes sintéticos de sintones d1 |
|
Anión cianuro, NC- . Su equivalente sintético es el cianuro de hidrógeno (HCN) o sus sales (NaCN). Puesto que el nitrilo es hidrolizable a ácido carboxílico, es considerado como el equivalente sintético del sintón d1 "ilógico" HOOC-.
Aniones estabilizados por S y P como equivalentes sintéticos de sintones d1
|
|
Anión DIMSIL |
|
Sintones alquiliden |
|
Obtención:
2.3.1.3. Sintones d2 derivados de carbaniones estabilizados por uno o por dos grupos aceptores mesoméricos
|
El orden de activación de los diferentes grupos es como sigue: -CR=NR2+ > -COR > -CN> -COOR > -CR=NR > -Ph > -CH=CR2 |
Para la formación del carbanión, se precisa la presencia de una base cuyo ácido conjugado tenga un pKa mayor que la del ácido a ionizar. Además, para que la desprotonación se produzca de forma completa se necesita un equivalente de base |
|
a) Sintones derivados de carbanión estabilizado por un grupo -M (pKa = 10 - 27): �
Equivalentes
sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo aldehído: 
Equivalentes
sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo cetona: 
|
|
Las cetonas se pueden enolizar regioselectivamente hacia el carbono menos sustituido por tratamiento con etildiisopropilamina y captura del enolato con dibutilboriltrifluorometanosulfonato (Bu2BSO3CF3).
Otros equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo cetona, son las enaminas. Igualmente se puede controlar la enolización hacia el carbono menos sustituido, variando el volumen de la amina secundaria cíclica, utilizada para la formación de la enamina.
Equivalentes sintéticos de un carbanión en alfa de un grupo éster o nitrilo
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b) Sintones procedentes de carbaniones estabilizados por dos grupos -M
� Los pKa se hallan comprendidos entre el pKa = 9 de la acetilacetona y los pKa = 13 -14 de los sistemas malónicos.
� La ionización se realiza casi cuantitativamente por tratamiento con NaOR/ROH (pKa = 18).
� El tratamiento con bases como la piperidina (pKa = 11), provoca la desprotonación en un grado elevado.
Sintón y equivalente sintético |
Formación del carbanión |
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Un grupo mesomérico éster puede utilizarse adecuadamente para activar un carbanión en un equivalente sintético, ya que el mismo es susceptible de descarboxilarse [5] y de este modo producir sintones, cuya estabilidad muchas veces no resulta muy clara de la sola desconexión.
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2.3.1.4. Sintones d3 derivados de aniones estabilizados a larga distancia
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CAPíTULO 3
FORMACIóN Y DESCONEXIóN DE ENLACES C-X (HETEROÁTOMO)
"Muchas de las cosas que he hecho, y que creo que son motivo de satisfacción han supuesto, no cadenas lógicas, sino razonamientos en los que existía (precisamente) un vacío en la cadena, y yo he sabido dar este salto al vacío ...". D.H.R. Barton (Premio Nóbel de Química 1969.
3.1. Formación y desconexiones de un grupo C-X
3.1.1. Carbono electrófilo y oxígeno
nucleófilo 
Esta desconexión es muy común en los éteres y los alcoholes. |
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� Proponer un diseño de síntesis, para
� Para escribir el diseño de síntesis es suficiente seguir el sentido de las flechas de reacción.
|
El proceso de análisis retrosintético de
Alternativamente,
el fenol puede ser tratado con sulfato de dimetilo (Me2SO4)/NaOH,
para obtener
� En los alcoholes, la desconexión C-X, es decir C-O, orienta a la preparación de los mismos a partir de moléculas precursoras alifáticas, las cuales se hidratan por catálisis ácida, o por oximercuración - desmercuración, para originar productos del tipo |
Markovnikov y la hidroboración si los alcoholes son alcoholes anti Markovnikov. |
� Los ésteres y anhídridos, derivados del ácido carboxílico, también pueden presentar la desconexión C- O. En este caso se podría decir que la desconexión es acilo - oxígeno.
3.1.2. Carbono electrófilo y azufre nucleófilo o carbono nucleófilo y azufre electrófilo
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Los sulfuros (tioéteres) se pueden obtener, también por un esquema del tipo carbono electrófilo y azufre nucleófilo. En cambio las sulfotas requieren para su formación un carbono nucleófilo y un azufre electrófilo. Los sulfóxido son resultado de la oxidación de los |
sulfuros o reducción de las sulfotas, como puede verse en el esquema |
� ¿Cuál es el plan de síntesis más consistente, para
Los tioéteres, tienen una reactividad similar a los éteres, por lo que su síntesis, también puede encararse por la reacción de Williamson, como se muestra en el diseño de síntesis adjunto
|
3.1.3. Formación y desconexión de enlaces carbono - halógeno
La variedad de reacciones de formación de enlaces carbono - halógeno, permite vislumbrar tres tipos de desconexiones posibles para este tipo de enlaces:
� Carbono electrófilo y halógeno
nucleófilo. 
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� Carbono nucleófilo y halógeno
electrófilo. 
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� Carbono y halógeno radicalarios. 
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3.1.4. Formación y desconexión de enlaces carbono - nitrógeno
El nitrógeno forma con el átomo de carbono enlaces sencillos (aminas), dobles (iminas) y triples (nitrilos). Además el nitrógeno puede llegar a ser tetravalente en ciertas condiciones (sal de amonio cuaternario) debido a la alquilación de aminas terciarias.
Por otro lado, existen dos tipos de métodos de formación de enlaces carbono-nitrógeno que afectan a los enlaces sencillos y dobles:
� Carbono electrófilo y
nitrógeno nucleófilo. 
Aminas:
Amidas: |
|
Proponer
un diseño de síntesis a partir de materiales simples y asequibles, para
|
Imino derivados:
La desconexión del enlace doble C=N, es aplicable a iminas, oximas, hidrazonas, etc., que se obtienen entre un aldehído o cetona con el correspondiente compuesto amínico. |
|
Para mejorar las estrategias de síntesis de compuestos
que contienen enlaces C-N, será necesario recordar además, las
interconversiones utilizadas en la síntesis de
|
Otras formas de formar enlaces C-N, de aminas primarias, son las siguientes:
|
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3.1.5. Carbono nucleófilo y nitrógeno
electrófilo: 
Esta situación se presenta en los compuestos aromáticos, donde el anillo bencénico está unido a grupos: -NO2, NO, N2X.. Estos enlaces C-N, se forman por sustitución electrofílica aromática SEAr.
3.2. Desconexión de dos grupos C-X
3.2.1. Compuestos 1,1 - difuncionalizados
3.2.2. Compuestos 1,2 - Difuncionalizados
3.2.3. Compuestos 1,3-Difuncionalizados:
CAPíTULO 4.
DESCONEXIóN C-C-, VíA
"
La Síntesis
Orgánica
es fuente de emoción provocación y aventura y puede ser también un noble arte ". R. B.
Hoodward.
4.1. Desconexión de alcoholes simples
En la desconexión de alcoholes sencillos, las reacciones siguientes, son las más recurrentes:
4.1.1. Reacciones de Grignard y otros organometálicos
4.1.2. Reacciones de reducción sobre grupos carbonilo |
|
4.1.3. Reacciones de los epóxidos, en medio ácido o básico |
|
Los
alcoholes, son las moléculas precursoras más versátiles, en la síntesis
orgánica, debido a la amplia gama de posibilidades de transformación en otros
grupos funcionales. Por tal razón, se analizará la síntesis de
Los alcoholes terciarios MOb 15, que presentan dos sustituyentes idénticos, casi siempre son preparados a partir de la reacción de una molécula de éster y dos moléculas de un reactivo organometálico de: Grignard. Esto implica, que los enlaces formados entre el éster y el reactivo de Grignard, son el (b) y (c), por lo que se desconecta por los enlaces indicados y los sintones que se forman sugieren que los equivalentes sintéticos son el éster correspondiente y el bromuro de etil magnesio
|
.Si se desconectara por (a), la molécula precursora es una cetona alifática, y el Grignard tiene el resto aromático. |
|
Alternativamente, al desconectarse por (b) o (c), la cetona precursora es mixta y el Grignard contiene el resto alquílico, como se puede observar.
|
4.2. Desconexión de olefinas simples
4.2.1. Reacciones de eliminación La ruta que
utiliza el epóxido como molécula precursora, tiene el inconveniente de
producir un alqueno isomérico a
|
|
4..2.2. La reacción de Mannich |
|
4.2.3. La reacción de Wittig
La reacción es altamente estereoselectiva, es decir es también regioespecífica
|
La estereoselectividad (E/Z) de la reacción de Wittig, se puede observar en las siguientes transformaciones:
Formación del iluro
|
1) Iluros estabilizados (Ph3P=CHR, R=COR', COOMe, Ar. C=C) dan mayoritariamente alquenos trans. 2) Iluros no estabilizados (Ph3P=CH-R, R= alquilo) dan predominantemente alquenos cis. 3) Los alquilidenfosfonatos ((RO)2PO=CHR) dan elevadas selectividades del alqueno trans |
4.2.4. Olefinas cis, a partir de precursores cíclicos
El alqueno atacado en la ozonólisis, es el que se halla más rico en electrones. Recuérdese que el oxígeno posee pares de electrones sin compartir
|
4.2. Desconexión de aril cetonas
Esta desconexión, se halla relacionada con la reacción de Friedel - Crafts, tanto en la acilación intermolecular, así como en la ciclación intramolecular. Los reactivos acilantes, pueden ser, los haluros de acilo, ácidos carboxílicos y anhídridos cíclicos.
|
4.4. Desconexiones de Ca- carbonílicos
El carbono a de los compuestos que contienen el grupo carbonilo (aldehídos, cetonas, ésteres, dicetonas, diésteres, nitratos, nitrilos, etc.), es el centro de muchas reacciones de formación de enlace C-C. Debido a la acidez de los Ha, éstos sufren un a-desprotonación en presencia de una base adecuada, con la consiguiente formación de un carbanión.
La carga negativa resultante sobre el Ca al C=O, es estabilizado por resonancia, por el mismo grupo carbonilo. |
|
La selección de la base, para la formación de enolatos, se sujeta a que el pKa del ácido conjugado de la base debe ser mayor por lo menos en tres unidades al pKa del compuesto carbonílico que posee Ha acídicos.
|
pKa = 20 |
MeO- pKa = 15 tBuO- pKa = 19 |
Formación del enolato desfavorable |
|
pKa = 10 |
Formación del enolato muy favorable |
4.4.1. Formación de enolatos:
� El enolato cinético
Se da porque el sustrato, cuenta con H alfa, fácilmente accesibles para la desprotonación por medio de una base típica como es el LDA (pKa aprox 30) |
|
El LDA (diisopropilamiduro de litio) es una base fuerte, no nucleofílica, con impedimento estérico
� Enolatos de ésteres:
Los ésteres son susceptibles de una reacción de sustitución por la base, el LDA puede ser problemático, razón por la cual con los ésteres se utiliza la base no nucleofílica (isopropilciclohexil amiduro de litio)
|
|
� Enolato termodinámico:
Una desprotonación reversible puede conducir a enolato más estables, lo cual ocurre cuando se obtiene el C=C más substituido de la forma enólica.
Las condiciones típicas para formar enolatos termodinámicos son: RO-M+ en ROH como |
solvente prótico (pKa del ROH = 15 a18) |
Los enolatos cinético y termodinámico, pueden ser atrapados, aislados, separados y purificados, para obtener enolatos regioquímicamente puros.
Esto puede realizarse por la formación de acetatos de enol y el sililenoléter
� Acetato de enol:
|
� Sililenoléter:
|
� Enolatos a partir de enonas:
El enolato se genera por reducción a partir de la disolución. de un metal en amoniaco líquido
� Enolatos a partir de adición conjugada (1,4) en compuestos a,b - insaturado cetónicos:
� Enolatos a partir de reducción de a-halocarbonilos
� Enolatos a partir de a, b insaturado cetonas
4.4.2. Equivalentes sintéticos de varios enolatos
enolato |
azaenolato |
nitroalcano enolato |
nitrilo enolato |
Cetona, aldehído, éster, amida |
Imina |
Nitroalcano |
Nitrilo |
enol |
Enol éter |
Enol éster |
Silil enol éter |
enamina |
La formación de los equivalentes sintéticos del enol señalados, transcurre a través de reacciones simples y de rendimiento alto:
Formación de los silil enol éteres:
Los derivados del silil enol, también pueden prepararse fácilmente a partir de ésteres y amidas. Los silil enol éteres tienen que emplearse preferentemente en el caso de aldehídos, puesto que éstos enolizan con bases fuertes induciéndose a la condensación aldólica.
|
Formación de enaminas:
La regioselectividad, puede controlarse por la combinación adecuada de los efectos electrónicos y estéricos |
|
Formación de enol éteres por reducción de Birch:
La regioselectividad de la reducción es controlada por efectos electrónicos
|
4.4.3. Alquilación de enolatos:
La alquilación de enolatos, corresponde mayormente a una reacción con haluros de alquilo y epóxidos:
Donde los haluros de alquilo y bencilo primarios son buenos para la alquilación, los haluros de alquilo secundario sólo en algunos casos y los haluros de alquilo terciarios, básicamente no reaccionan con los enolatos, porque la reacción transcurre por un mecanismo |
de sustitución nucleofílica bimolecular. |
Por otro lado, la alquilación es incrementada por la polaridad de los solventes que se utilizan como medio de reacción.
|
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|
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|
Alquilación de silil enoléteres, catalizada por ácidos de Lewis. Alqulación SN1
Alquilación de enolatos de compuestos a, b insaturado carbonílicos:
Transposición de Enonas de Store-Danheiser:
� g-alquilación de cetonas insaturadas en a,b
Alquilación de enaminas.
Se controla la monolaquilación y la formación del producto cinético, aprovechando el efecto estérico, para lo cual se tiene que utilizar una amina secundaria, voluminosa como la morfolina
Por otro lado, las enaminas quirales, producen en la alquilación, cetonas alfa sustituidas también quirales |
|
Alquil iminas: Las iminas, isoelectrónicas con las cetonas, pueden transformarse en enaminas, que posteriormente pueden ser alquiladas o reaccionar con un reactivo electrófilo.
|
Las hidrazonas, isoelectrónicas de las cetonas, pueden formar enaminas que seguidamente son alquiladas e hidrolizadas para liberar la cetona |
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� Los aniones de las hidrazonas son mucho más reactivos que los correspondientes enolatos de aldehídos o cetonas.
� Existe un inconveniente, puesto que puede existir dificultad en la hidrólisis final.
� Las hidrazonas quirales son utilizadas para la alquilación asimétrica (las hidrazonas RAMP/SAMP, son utilizadas en la síntesis asimétrica) |
|
|
.
CAPíTULO 5.
DESCONEXIONES LóGICAS C-C, VíA LA
DESCONEXIóN DE DOS GRUPOS FUNCIONALES
"Los problemas son oportunidades para demostrar lo que se sabe". C. F. Hebbel.
5.1. Modelo de desconexión 1,3-dioxigenado
Las desconexiones para este modelo se efectúan según el siguiente análisis básico de desconexiones de tres tipos de compuestos, que responden a la relación 1,3 - dioxigenado:
|
La olefina, también podría prepararse utilizando la reacción de Wittig. |
La condensación aldólica, se puede llevar por la acción de una base fuerte disuelta en alcohol, hasta la deshidratación de los aldoles formados, para producir compuestos a,b insaturado carbonílicos. Por tal razón también se puede proponer la desconexión directa por el punto de instauración olefínico.
5.1.1. Compuestos β-dicarbonílicos
Los compuestos 1,3-dicarbonílicos se obtienen con buenos rendimientos a través de reacciones de condensación del tipo Claisen, que implican la reacción entre ésteres y compuestos con hidrógenos activos, como ésteres, cetonas, aldehídos, nitrilos, nitroderivados y algunos hidrocarburos en presencia de reactivos alcalinos.
Las β-dicetonas y los β-cetoaldehidos se obtienen por una condensación de Claisen cruzada, utilizando una cetona y un éster. En la condensación de Claisen cruzada de cetonas y ésteres se obtienen buenos rendimientos debido a que las cetonas son notablemente más ácidas que los ésteres, por lo tanto, en el medio básico la cetona se desprotona en mayor grado que el éster
Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas: |
MOb 16 |
MOb 17 |
MOb 18 |
Aparentemente las dos alternativas de desconexión (a) y (b), conducen a la condensación de Claisen para la formación de los enlaces |
desconectados y los equivalentes sintéticos
generados, permitirían formar
|
Sin embargo, la alternativa (b), resulta ser la más adecuada, en razón a que, en el medio básico de la reacción, el carbanión formado PhCOCH2- estaría mejor estabilizado, por efectos de resonancia e inductivos.
La desconexión
(a), en
|
|
La mejor alternativa de desconexión
en
La alternativa (a) no deja de tener su importancia, en el uso del formiato de etilo.
|
5.1.2. Compuestos β-dicarbonílicos a través de condensaciones intramoleculares
Proponer un plan de síntesis, que tenga consistencia técnica, para las siguientes moléculas |
MOb 19 |
MOb 20 |
La desconexión 1,3 - diCO, conduce a un diéster en relación 1,6. Los mismos son fáciles de reconectar a un hexaciclo alqueno, modelo que se estudiará un poco más atrás. Por tal razón se proporciona un diseño de síntesis alternativo, en base a reacciones conocidas
Diseño al que sólo se puede cuestionar el gran número de etapas, que en general disminuye el rendimiento de la síntesis. Es posible
pensar en otra desconexión 1, 3 - diCO
para
|
Muestra. |
La misma, requiere, que se garantice que la ciclopentanona precursora, se transforme con altos rendimientos cuantitativamente en su enolato o enol, para atacar al otro equivalente sintético |
que llegaría a ser el carbonato de dietilo. |
Otras
veces es necesario ejercitar un control en la estructura de
Así,
|
que posteriormente sea fácil su remoción, sin que afecte mucho el rendimiento general de la síntesis |
5.1. 3. b-Hidroxicompuestos
La mejor desconexión
en estas moléculas, es el enlace formado por los Ca y Cb,
respecto al grupo carbonilo. Este tipo de compuestos son típicos productos de
las reacciones de condensación aldólica y similares, razón por la cual un buen
diseño de síntesis para
La reacción entre el formal- ciclohexanona y la acetona en medio básico, es una reacción de condensación del tipo aldólico. El grupo aldehído es el más reactivo y no existe riesgo de autocondensación del aldehído por efectos estéricos. La base que debe ser utilizada para formar los b- hidroxicarbonilos, tiene que ser una base débil, para evitar la deshidratación de la función alcohol y producir de este modo un compuesto a, b insaturado carbonílico, que será el objeto de nuestro estudio en el próximo párrafo
|
.5.1.4. Compuestos a, b insaturado carbonílicos ( a, b insat.CO )
Los compuestos α,β-insaturados carbonílicos son fáciles de preparar por la deshidratación de un compuestos β-hidroxicarbonílico, por lo que su desconexión pasa por funcionalizar la molécula insaturada a un alcohol.
|
Toda vez que un compuesto carbonílico a, b insaturado, MOb 22, puede funcionalizarse al correspondiente alcohol, para obtener un modelo 1,3- dioxigenado, es posible desconectar la molécula directamente por el doble enlace, formulando un grupo C=O en el carbono b y un grupo -CH3 en el carbono a.
La desconexión de
|
La desconexión convencional por el
doble enlace de
|
5.1.5. Control en las condensaciones de los compuestos con grupos carbonilo
� autocondensación
|
� condensación intramolecular
|
� condensación cruzada
Idealmente, una de las moléculas que reaccionan debería de enolizarse rápidamente, mientras que la otra preferiblemente no debería tener Ha, para. garantizar |
que no se formen otros subproductos |
� Condensación de Mannich
Esta reacción
permite obtener en el momento necesario en la ruta de síntesis, las cetonas
vinílicas, que por otros medios, presenta muchas dificultades su preparación.
Este aspecto se ilustra con la síntesis de
� Activación de los grupos
Sistema no activado: |
|
Sistema activado: |
|
� Enaminas
Ya se tiene dicho, que una forma de contar con un enolato activado, es la formación de una enamina, entre el compuesto carbonílico y una amina secundaria.
|
Análisis: En la síntesis de
|
Síntesis: La enamina formada,
permite su respectiva acilación, para llegar a
|
|
� Reducción de Birch
Esta reducción
se constituye en una buena alternativa, para preparar ciclohexenonas, como
puede observarse en la síntesis de
|
|
Sin embargo, debe recordarse que ciertos compuestos a,b-insaturado carbonílicos, pueden ser preparados por la reacción de Wittig y también a través de la reacción de Reformatsky.
Proponer un plan
de síntesis, a partir de materiales simples para
Análisis: Se desconecta inicialmente la lactona, seguida de la desconexión 1,3-diO. El compuesto α,β-insaturado carbonílico (α,β- insat. CO), se obtiene por la eliminación de Hoffmann y la cetoamina, por la reacción de Mannich
|
Síntesis: La síntesis de
|
lograr las transformaciones deseadas y necesarias |
5.2. Modelo de desconexión 1, 5 dioxigenado (1,5-diO)
El modelo de desconexión 1,5-diO, puede ser aplicado, luego de la funcionalización necesaria, a compuestos como: 1,5-dihidroxilos, 1,5-hidroxialdehidos, 1,5-hidroxicetonas, 1,5-hidroxiésteres, 1,5-cetoaldehidos, 1,5-dicetonas, 1,5-cetoésteres, 1,5-dialdehidos, etc.
Las posibilidades se incrementan, si además se toma en cuenta a los nitroderivados y nitrilos, que pueden formar en medio básico, carbaniones muy reactivos capaces de adicionarse a compuestos a,b-insaturado carbonílicos, para obtener productos del tipo 1,5-diO.
El análisis fundamental de la desconexión de los compuestos 1,5-diO es el siguiente: |
|
La
elección de la desconexión (a) o (b), en torno al C3, dependerá de la
naturaleza de los grupos R1 y R2, que puedan conferir una mayor o menor
estabilidad al sintón o equivalente sintético necesarios para la formación de
Las reacciones que mayormente están vinculadas a la formación de compuestos 1,5- diCO, son la reacción de adición conjugada de Michael y la reacción de anelación de Robinson.
Sintetizar las
MOb 29, 30 y
|
MOb 29 |
MOb 30 |
MOb 31 |
Análisis: �El carbanión necesario para adicionarse al compuesto a,b- insaturado carbonílico puede ser obtenido a partir del malonato de dietilo en medio |
básico. Lo que posteriormente obligará a una descarboxilación,
para llegar a
|
Síntesis: El enlace formado por los cetoaldehidos a distancia 1-5, generalmente ocurre por el ataque del nucleófilo que origina la cetona metílica, en medio básico |
|
sobre el grupo formilo, por la mayor
reactividad de este último.Análisis. Se inicia con la desconexión por el doble
enlace de
|
Síntesis. �Se
procede con una combinación de Condensaciones de Claisen, Claisen Schmidt ,
la reacción de Michael y la anelación de Robinson, para llegar a
Análisis. La desconexión como 1,5-diCO de
|
Las
cetonas vinílicas son muy reactivas y tienden a dimerizarse por la reacción de
Diels-Alder, razón por la cual, si éstas son necesarias como sustrato en la
reacción de adición de Michael, es necesario prepararlas "in situ" y una
reacción muy útil para ello es la reacción de Mannich, como puede verse en la síntesis de
Análisis. La desconexión 1,5-diCO, de
|
Síntesis. La cetona vinílica, necesaria para la reacción (de Michael) con el cetoéster, se prepara, combinando adecuadamente la reacción de Mannich, la eliminación de Hoffmann y la reacción de Michael.
|
En
algunas oportunidades, la reacción de adición de Michael, permite formar
compuestos cíclicos, particularmente si la reacción es intramolecular. Esta
reacción recibe en realidad la designación de "anelación de Robinson" ó
"Anillación de Robinson, como puede observarse en la síntesis de
Análisis.
|
Síntesis. Es necesario ejercer control, para generar el nucleófilo con el C 2�, lo que se consigue por la formación de la enamina, con un grupo amínico, suficientemente voluminoso. El producto se forma como se indicó por la anelación p anillación de Robinson.
|
La
anelación de Robinsón, también permite obtener compuestos cíclicos 1,
3-dicetonas. En tal virtud, proponer un diseño de síntesis para
Análisis. La desconexión 1,3-diCO de
Síntesis. Se propone la síntesis, de
|
CAPíTULO 6
DESCONEXIONES ILóGICAS C-C, VíA
"La inteligencia consiste no sólo en el conocimiento, sino también en la destreza de aplicar los conocimientos en la práctica". Aristóteles.
Todas las desconexiones estudiadas hasta el momento, han conducido a la formación de sintones lógicos, consistentes en cationes o aniones, cuyas cargas han estado estabilizadas por grupos funcionales o estructuras totalmente claras. Lamentablemente ello no siempre es así. Existe un conjunto bastante significativo de moléculas orgánicas que presentan desconexiones muy específicas, por lo que es difícil encontrar un modelo de desconexión general, razón por la cual se las estudia individualmente.
6.1. Compuestos con relación 1,2 dioxigenado
6.1.1. Compuestos a-hidroxicarbonílicos
Los compuestos α-hidroxicarbonílicos se desconectan en el enlace C-C que une a las dos funciones.
Esta operación conduce a un sintón natural o lógico (el sintón catiónico) y a un sintón no natural o ilógico (el sintón aniónico). Los equivalentes sintéticos pueden ser aldehídos e ión acetiluro respectivamente. El grupo acetileno terminal con sales mercúricas en medio acido forma una metilcetona. Esta reacción es también útil si el grupo |
acetileno es interno y además simétrico. |
Un caso especial de α-hidroxicetonas son las benzoínas o diarilhidroxicetonas, en donde los dos grupos R son aromáticos o heterociclos. Las benzoínas son resultado de la autocondensación del benzaldehído catalizada por iones cianuro. |
|
Las benzoínas pueden no ser simétricas, por ejemplo uno de los aldehídos, puede ser un aldehído piridínico. El ión cianuro no cataliza a los aldehídos alifáticos, los cuales sufren el mismo acoplamiento en |
presencia de sales de tiazolio. |
Las α-hidroxicetonas alifáticas, pueden formarse a partir de la condensación de esteres carboxílicos con sodio metálico en un solvente inerte y bajo reflujo. Estas hidroxicetonas se denominan aciloínas y las reacciones de condensación pueden formarse de manera intramolecular e intermolecular.
La reducción bimolecular de cetonas a pinacoles, es una de las pocas reacciones radicalarias de utilidad sintética, debido a la aptitud de estos pinacoles de participar de reacciones de transposición, denominada transposición pinacolínica para producir ter-alquilcetonas.
Los compuestos reunidos bajo la denominación de ácidos oxocarboxílicos que comprenden los aldehidoácidos y los cetoácidos, tienen una gran importancia en la serie alifática y tanto por su relación bioquímica con los oxácidos, como por las reacciones de síntesis que pueden producirse a partir de ellos o de sus derivados, constituyen un importante grupo de compuestos orgánicos, sobre los cuales se están trabajando intensamente en los últimos tiempos.
Los ácidos α-hidroxicarboxilicos, cuando son desconectados, también generan un sintón ilógico, como el ión cianuro. El grupo ciano o nitrilo, por hidrólisis básica, seguida de neutralización, genera el grupo carboxílico de los ácidos.
1,2-Dioles
Los 1,2-dioles, tienen en las olefinas los mejores precursores para su preparación, sólo dependerá de la estereoquímica del diol en cuestión, para recurrir a una de las reacciones especificas resumidas en el cuadro adjunto. En realidad los epóxidos también permiten obtener otros compuestos 1,2 dioxigenados, cuando es abierto por un nucleófilo como los alcóxidos por ejemplo. |
|
Los aldehídos y cetonas, también sirven como moléculas precursoras para preparar los epóxidos, cuando son tratados con iluros de azufre. |
|
Electrófilos "ilógicos"
Las moléculas 1,2-dioxigenadas, también pueden construirse empleando electrófilos ilógicos; los reactivos mas importantes de este tipo son los compuestos carbonílicos alfa-halogenados obtenidos por halogenación de la forma enólica de un compuesto carbonílico.
La halogenación de cetonas, permite obtener compuestos 1,2 difuncionalizados, debido a que el halógeno es un buen grupo saliente y puede sustituirse fácilmente con otros nucleófilos. El mecanismo de reacción implica la formación de un enol termodinámico.
Sin embargo, la halogenación de aldehídos y ácidos no resulta tan simple, debido a los bajos rendimientos, por lo que se han ideado alternativas de halogenación muy interesantes.
Otro método para obtener α-hidroxiácidos, consiste en la hidrólisis de α-haloácidos (reacción de Hell-Volhar-Zelinsky)
6. 2. Modelo 1,4-dioxigenado
En este modelo, la desconexión también conduce a un sintón lógico y a otro sintón ilógico (no natural), que puede ser un nucleófilo o un electrófilo, cuyo equivalente sintético, tiene que ser todavía reelaborado adecuadamente, para poder ser utilizado en la reacción química.
6.2.1. Compuestos 1,4-dicarbonílicos
6.2.1.1. Compuestos 1,4- dicetónicos
La desconexión de estos sustratos puede conducir a:
a. Un sintón aniónico lógico y un sintón catiónico ilógico
|
El equivalente sintético del anión es el ión enolato o el mismo enol del compuesto carbonílico. En cambio el equivalente sintético para el carbocatión es el alfa halocarbonilo |
b. Un sintón catiónico lógico y un sintón aniónico ilógico
El equivalente sintético del sintón catiónico lógico es el compuesto carbonílico α, β- insaturado. |
|
Un equivalente sintético para el sintón aniónico puede ser un anión o nitroalcano
6.2.1.2. Compuestos 1,4-cetoésteres
Los γ- cetoésteres, los 1,4-diésteres y los 1,4- diácidos se pueden desconectar a un sintón catiónico natural, cuyo equivalente sintético es un compuesto carbonílico α, β insaturado, y al sintón aniónico no natural (-) |
COOR, cuyo equivalente sintético es el ion cianuro. |
Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles para las siguientes moléculas:
MOb 35 |
MOb 36 |
MOb 37 |
MOb 38 |
Análisis.�
|
Síntesis. Se
controla y garantiza la nucleofilicidad de la ciclopentanona, utilizando LDA,
para llegar a
|
Análisis. El
modelo 1,4-diCO, que presenta
|
Síntesis. La
última etapa, para llegar a
|
El uso de nitroalcanos o nitroarenos, genera como producto cetonas, por la reacción de Nef, razón por la cual esta metodología solo es aplicable a compuesto 1,4-cetoésteres, 1,4-cetocetonas y 1,4-cetoaldehidos.
Análisis El ácido carboxílico de
La desconexión α,β-insat CO, permite formar una estructura más fácil de desconectar por los modelo dioxigenados presentes en la molécula intermedia
|
Síntesis. El único cuidado que se debe tener en esta síntesis e
la epoxidación del doble enlace anular, más reactivo que el doble enlace
vinílico, luego las reacciones para llegar a la síntesis de
|
Análisis: La desconexión de
La desconexión por (b), también podría generar un electrófilo ilógico, el ión CN- . Y la cetona vinílica requerida, puede prepararse por la reacción de Mannich, seguida de una reacción de eliminación de Hofmann. Ambas desconexiones son muy útiles |
para probarlas en el laboratorio |
Síntesis: Se sigue la desconexión (a). La hidrólisis al final debe ser controlada, para no afectar al grupo éster de Mob 37
|
Análisis: La mejor opción
es la funcionalización del anillo pequeño de
|
Síntesis. Se recurre nuevamente a la enamina de la ciclohexanona, para desplazar el halógeno de la cetona. El compuesto 1,4- diCO formado, se cicla en medio básico.
|
6.2.1.3. Compuestos g-hidroxicarbonílicos
Un compuesto γ-hidroxicarbonílico corresponde al modelo 1,4-diO, razón por la cual, la desconexión del mismo, proporciona un sintón aniónico lógico y un sintón catiónico ilógico, cuyo equivalente sintético puede ser un epóxido |
|
Como podría sintetizarse la siguiente molécula? |
MOb 39 |
Análisis. La desconexión del modelo γ-hidroxi carbonílico, Mob 39, origina la ciclohexanona como molécula precursora y un epóxido aromático. Se tiene que buscar el enol o enolato de la cetona, que active su |
Cα, para aperturar el epóxido por el lado menos impedido. |
Síntesis. El silienol éter, es un potente nucleófilo, capaz de atacar a un epóxido por el lado menos protegido, en medio ácido y catalizado por sal de Ti (IV). |
|
6.2.2. Otras estrategias que utilizan sintones "ilógicos"
6.2.2.1. Adición de triple enlace
La adición de un triple enlace, como grupo funcional, entre dos funciones oxigenadas en posición 1,4, permite trabajar con una desconexión basada en la química de los acetiluros.
Proponer
un plan de síntesis para
Análisis. Una primera IGF en
Síntesis. El diacetiluro o acetiluro por etapas, se combina con moléculas de aldehídos diferentes, se hidrogenan la molécula intermedia |
|
formada y seguidamente se oxida los grupos alcohol del mismo, al compuesto dicetónico, Mob 40.
Las γ-lactonas, pueden también prepararse de manera análoga, como se muestra a continuación:
6.2.2.2. Adición del grupo COOR como grupo activante
La adición del grupo COOR, además de activar el sintón aniónico, facilita la desconexión de una molécula 1,4 diX.
Sintetizar
|
|
Análisis.
|
|
Síntesis. El acetoacetato de etilo es un nucleófilo que abre al
epóxido en medio básico. El grupo éster se hidroliza y descarboxila para llegar
a
Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas: |
MOb 42 |
MOb 43 |
MOb 44 |
MOb 45 |
MOb 46 |
MOb 47 |
Análisis. La desconexión 1,3-diO de
|
Oxidación de Wacker: |
|
Síntesis. �El
bromuro de alilo alquila el aldehído, el producto se oxida y luego se cicla en
medio básico, para formar
|
Análisis. La lactona, Mob 43, se abre, para originar un γ-hidroxiácido, que por IGFs, llega a un 1,4-cetoéster, que se desconecta conforme al modelo. La ciclohexenona se forma por la anelación de Robinsón y la 1,5-diCO se prepara a partir de la reacción de Michael
|
Síntesis. La enamina con carbono secundario, se obtiene utilizando una amina secundaria voluminosa. El compuesto 1,5-diCO, se cicla por anelación de Robinson y luego en medio básico se hace reaccionar con el α bromo éster. El compuesto dicetónico resultante se reduce con LiAlH4 y luego en medio ácido se forma la lactona Mob 43
|
Análisis. El primer IGF de
|
Síntesis. �Es una secuencia de condensaciones del tipo
aldólico o la de Claisen. Para llegar a sintetizar
|
Análisis: La desconexión de la función lactona
de
Síntesis: Todas
las reacciones utilizadas, está vinculadas a las condensación de Michael,
anelación de Robinson y la reacción de formación de ésteres de Fischer, permite
obtener la lactona, es decir
|
Análisis. Se
sigue la desconexión 1,4-diCO, porque
permite dividir en dos partes
|
Síntesis. El nucleófilo del nitroareno, se adiciona según Michael a
la ciclopentanona α,β-insaturada. El grupo nitro se transforma en C=O,
por la reacción de Nef. El compuesto dicarbonilico se hace reaccionar con el
enolato del propanoato de etilo, se sigue con la reacción de Dieckmann, y las reacciones necesarias para llegar a
|
Análisis.
|
Síntesis. La síntesis de
|
6.2.3. Compuestos 1,2 y 1,4 difuncionalizados por reconexiones
Otro método que produce compuestos 1,2 y 1,4-difuncionalizados consiste en la ruptura oxidativa de enlaces dobles por el ozono para generar dos carbonilos, que variarán de acuerdo a las condiciones de reacción. Así, la ozonólisis, seguida del dimetilsulfuro (Me2S) genera aldehídos, del peróxido de hidrogeno ácidos y del borohidruro de sodio alcoholes.
La estrategia, consiste en la reconexión de los carbonos oxigenados (alcoholes, aldehídos, cetonas o ácidos), en las relaciones de distancia, 1,2 y 1,4 diO, para formar el correspondiente alqueno del cual se supone derivaron por la reacción de ozonólisis.
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas : |
MOb 48: |
MOb 49: |
Análisis.�
Los éteres son resultado de la aplicación de la síntesis de Williamson y el diol de la reacción del diacetiluro sobre aldehídos, como material de partida.
|
Síntesis. El diacetiluro se consigue con un exceso de sodamida, que actúa son formaldehído, para dar el alcohol, que se eterifica por Williamson.
El alquino se reduce a alqueno, que es abierto por Ozonólisis, seguido de reacción con Me2S para formar el aldehído.
|
Análisis. El grupo ácido carboxílico de
La molécula precursora se funcionaliza a un grupo acetileno interno, lo que hace vislumbrar la reacción de un diacetiluro sobre dos moles de un α, β-insaturado CO, que se consigue por la condensación aldólica del formaldehído con la acetona en medio básico.
|
Síntesis. El acetiluro se puede preparar con nBuLi de manera
secuencial, cuando se requiera de dicho grupo para adicionarse según Michael al
compuesto α,β-insaturado CO. El intermedio se reduce a alcohol con
NaHB4, y el acetileno se reduce hasta el alqueno, que será tratado
por ozonólisis oxidativa, para formar
|
PROBLEMAS
Proponer un plan de síntesis, partiendo de materiales simples y económicos, para cada una de las siguientes moléculas:
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
5 |
7 |
8 |
9 |
19 |
11 |
12 |
13 |
14 |
15 |
16 |
CAPíTULO 7
COMPUESTOS 1,6-DIFUNCIONALIZADOS
"La verdadera grandeza de la ciencia acaba valorándose por su utilidad". G. Marañón
Los compuestos 1,6 difuncionalizados, preferentemente utilizan la estrategia de la reconexión para su respectiva síntesis; esta estrategia, puede muy bien combinarse con la reacción de Diels-Alder, que en general forma como productos, aductos olefínicos de seis eslabones o la reducción de Birch de anillos bencénicos, que igualmente genera productos olefínicos de seis eslabones
7.1. Compuestos 1,6 dioxigenados
|
La ozonólisis nuevamente es la reacción mas adecuada para romper el doble enlace y formar compuestos carbonílicos diversos, en función de las condiciones de la reacción. |
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas orgánicas:
MOb 50 |
MOb 51 |
MOb 52 |
||
MOb 53 |
MOb 54 |
MOb 55 |
Análisis: Se desconecta por la
función lactona de
El alqueno formado es un típico aducto de de Diels -Alder, entre el ciclopentadieno y el crotonaldehido
|
Síntesis: La reacción de Diels-Alder entre el ciplopentadieno y el aldehído α,β-insaturado, proporciona el aducto alqueno, para su correspondiente apertura por ozonólisis oxidativa, previa una reacción de protección del grupo aldehído, que posteriormente se desprotege, para ser reducido a la función alcohol.
Este alcohol, reacción con el grupo éster en medio ácido, para formar la lactona deseada, MOb 50
|
Análisis: Se proyecta la molécula precursora de
El éter por sucesivas IGFs, se funcionaliza a un compuesto carboxílico, resultado de la hidrólisis ácida de una función anhídrido. Este último, es un aducto típico de la ciclación de Diels-Alder
|
Síntesis. Por la
reacción de Diels-Alder, se forma el aducto anhídrido cíclico, que luego de ser
hidrolizado es reducido al respectivo alcohol, que por Williamson se
transforman en éteres. El ciclohexeno se
abre por ozonólisis oxidativa y los grupo ácidos reaccionan en medio �-acido
con el alcohol metílico para transformarse en
|
Análisis: Inicialmente se desconecta�
Esta molécula precursora, se continúa desconectando y aplicando IGFs relativamente sencillos hasta llegar a los materiales de partida simples y asequibles, como la cetona y el alcohol etílico.
|
Síntesis: La acetona, permite formar el intermediario t-Butilformaldehido, que en medio básico y etanol, se condensa con el etanal. Al producto, α, β-insat CO formado, se adiciona el enolato de la butanona, el mismo medio básico permite la ciclación intramolecular.
Luego el C=O se transforma en -CH2, por
reducción. El cicloalqueno producido se abre por ozonólisis en Me2S.
Y nuevamente se cicla en medio básico para obtener
|
Análisis: Se empieza por la desconexión de las lactonas
de
|
Síntesis. Luego de la apertura del ciclohexeno, por
ozonólisis oxidativa, La hidrólisis
ácida del grupo éster que queda y la correspondiente formación del hidrato
cetónico, es suficiente para la formación de las lactonas y el correspondiente cierre
del ciclo, para producir
|
Análisis: La desconexión por el doble
enlace de
|
• Síntesis: La reacción de Diels-Alder entre dos moléculas de 2-metil butadieno, forma un aducto que con HMCPBA forma un epóxido con el centro más reactivo.
• Por hidrólisis ácida del epóxido se forma un diol que es oxidado por ácido periódico, hacia un compuesto 1,6-diCO.
• Se
protege el grupo CHO con una enamina, al mismo tiempo de activar su C alfa,
para una condensación en medio ácido, se calienta el sistema y se obtiene
|
Análisis: La síntesis de
|
Síntesis. Las reacciones que se indican ya fueron
estudiadas, en la síntesis de
|
7.2. Oxidación de Baeyer-Villiger
Asimismo, otra reacción asociada a la estrategia de reconexión, es la oxidación de cetonas por peroxiácidos, mas conocida como reacción de Baeyer-Villiger. En cetonas cíclicas, la oxidación con perácidos, genera lactonas.
Los grupos unidos a las cetonas asimétricas,, poseen una aptitud migratoria, que permite, en términos literales, " insertar un átomo de oxigeno" entre el grupo carbonilo y el grupo migrante, produciéndose así, un éster o una lactona.
Se debe tomar en cuenta, que las enonas (cetonas α, β insaturadas) no son buenos sustratos para la oxidación de Baeyer-Villiger, en razón a que el alqueno es mucho mas reactivo que la cetona.
Sin embargo hay estructuras especiales donde el alqueno puede ser protegido por un sustituyente cercano por el efecto estérico y orientarse de este modo el ataque del peracido hacia el grupo carbonilo.
|
...... |
|
La aptitud migratoria de los diferentes grupos, en la reacción de Baeyer-Villiger, es como sigue:
H > Ph > �alquilo 3� > cicloalquilo > alquilo 2� > alquilo 1� > Me
Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 56 L-Dopa |
.... |
MOb 57 |
.... |
MOb 58 |
MOb 59 |
MOb 60 |
MOb 61 |
Análisis. El grupo alfa
amino ácido, de
|
Síntesis. Para la formación del
Grignard requerido, se protege el OH orto del benceno. La síntesis de Strecker,
de alfa amino ácidos, seguido de la oxidación de Baeyer-Villiger y la posterior
hidrólisis ácida del grupo éster conduce a la formación satisfactoria de
|
Análisis.
Esta cetona bicíclica, se funcionaliza con un punto de insaturación para conseguir una estructura de un aducto de Diels-Alder.
El grupo carbonilo se puede formar a partir de un compuesto que contiene un grupo nitro, por la reacción de Nef
|
Síntesis. Se parte de la reacción de Diels-Alder de un
ciclohexadieno y un nitroetileno. El aducto formado se satura, para proceder a
la oxidación de Baeyer-Villiger, la apertura de la lactona y la esterificación
del grupo ácido, forman un intermediario que puede ser luego tratado con un
exceso de Bromuro de fenilmetilo, para obtener
|
Análisis. En
Sin embargo cuando existe una protección del doble enlace con un grupo voluminoso cercano, puede evitarse esta reacción y sólo la oxidación de Baeyer- Villiger, afectará al C=O cetónico
|
Síntesis. El doble enlace, en el aducto de Diels-Alder, puede ser protegido por la utilización del grupo bencilo (Bn).
El grupo nitro del dienófilo, se
oxida a grupo C=O, por la reacción de Nef, para luego ser oxidado por B-V y así
arribar a
|
Análisis. Se procede a desconectar
|
Síntesis. La apertura oxidativa de un ciclohexeno, permite obtener la
molécula precursora que luego de reaccionar con el γ-bromoéster, origina una
molécula que fácilmente se transforma, luego de una reacción de Dieckmann, en
|
Análisis. Se supone, que la formación de
|
Síntesis. El enlato del acetaldehído se combina con el
α-bromocetona, para formar una molécula 1,4-diCO, que en medio básico y
EtOH, se condensa para formar una ciclopentanona con insaturación
α,β. Con la reacción de Simonns-Schmidt, se forma el ciclopropano y
una posterior, oxidación de Baeyer- Villiger produce
|
Análisis. Se asume que
Funcionalizada esta molécula, permite desconectarla como un α, β- insat CO, que puede obtenerse a partir de un nitrilo adecuado, lo que orienta a materiales de partida simples y asequibles.
|
Síntesis. Se toma el propeno y benceno
como materiales de partida, la estrategia pasa por reducir el nitrilo a CHO con
DIBAL en hexano, para formar el intermedio que por anillación (o anelación) de
Robinson y posterior saturación, proporcione la ciclopentanona adecuada para
oxidarla por el procedimiento de Baeyer-Villiger, para formar
|
7.3. Transposición de Beckmann.
La transposición de oximas en medio acido, denominada transposición de Beckman, produce una amida o latama si la cetona de partida es lineal o cíclica respectivamente. Para mejorar el rendimiento de este tipo de reacciones se han estudiado varios catalizadores y medios ácidos. Así por ejemplo, nuevos medios ácidos utilizados como catalizadores, con el propósito indicado, lo constituyen, el TCT/DMF, DAST/CH2CL2 , CF3SO3H, PCl5, HgCl2/MeCN y el ZnO.
TCT: Triclorotriazina |
............ |
DAST: Trifluoruro de dietilaminosulfuro |
La aptitud migratoria de los grupos es la misma que en la reacción de Baeyer - Villiger.
Proponer un diseño de síntesis para cada una de las siguientes moléculas: |
MOb 62 |
MOb 63 |
MOb 64 |
Análisis.
Las desconexiones posteriores del la cetona aromática conducen a materiales de partida simples.
|
Síntesis. La reacción de la cetona aromática intermedia con NH2OH y su posterior tratamiento con una solución acuosa de ácido sulfúrico y ZnO, permite formar la amida aromática MOb 62.
|
Análisis. La
estrategia de síntesis de
|
Síntesis. La síntesis de MOb 63, según la estrategia asumida, no presente ninguna reacción de cuidado especial.
La última reacción, muestra el uso adecuado de la reacción de reordenamiento de Beckmann, para la formación de lactamas
|
Análisis. La estrategia del
reordenamiento de Beckmann, para la etapa de desconexión de
|
Síntesis. El benceno es un
material de partida adecuado para la síntesis de
|
CAPíTULO 8
FORMACION DE SISTEMAS HETEROCíCLICOS
"Un constructor o un artista pueden maravillar al mundo con sus obras civiles o artísticas elaboradas a partir de materiales simples. Asimismo el químico, puede producir la misma sensación, cuando a partir de moléculas simples, presenta nuevas moléculas de propiedades y usos diversos, como los polímeros y los fármacos". W. Rivera
En las secciones precedentes, se ha estudiado con suficiente detalle, la aplicación de varias reacciones intramoleculares e intermoleculares para la formación de sistemas carbocíclicos, como por ejemplo, las reacciones de condensación del tipo aldólico, la acilación, la alquilación, la adición, la reacción de ciclación Diles- Alder, las reacciones electrocíclicas, sigmatrópicas, etc. etc.
La construcción de sistemas heterocíclicos también utiliza estas mismas reacciones, con la particularidad de que en el sistema heterocíclico debe estar presente o contener al menos un átomo diferente al carbono. Los más comunes son el nitrógeno, oxigeno, azufre y fósforo.
El sistema cíclico de la molécula que se desea sintetizar, puede provenir de la modificación de un sistema cíclico presente en alguno de los reactivos implicados en la síntesis o ser el resultado de la ciclación de antecedentes no cíclicos y que ha sido construido en el desarrollo de la síntesis por ciclación intramolecular o por métodos basados en ciclaciones intermoleculares (cicloadiciones).
8.1. Ciclación intramolecular
Las reglas generales de desconexión de heterociclos provenientes de una ciclación intramolecular, fueron adecuadamente sistematizadas por J. I. Borrell [7] , las mismas que se asumen en la presente sección (Het = N, O, S)
1. En la síntesis de un compuesto monociclito, el cierre del anillo supone generalmente la formación de un enlace carbono- heteroátomo.
Modelo: |
|
Ejemplo: |
|
2. Si el sistema contiene dos heteroátomos adyacentes, no es usual que el cierre del anillo suponga la formación de un enlace entre los mismos. Son excepciones las ciclaciones sobre grupos nitro, nitroso o diazonio.
Modelos: |
|
|
Ejemplo: |
|
3. Si la molécula objetivo es bicíclica, con el anillo heterocíclico fundido a un anillo bencénico, es habitual que el compuesto de partida sea siempre un derivado bencénico adecuadamente disustituído en orto
Modelo: |
|
Ejemplo: |
|
8.1.1. Modelos para la ciclación intramolecular
Para comprender la formación de heterociclos a través de una ciclación intramolecular, es necesario tomar en cuenta que tanto los sustratos como los productos intermedios y finales que se forman, suelen presentar diversas formas tautoméricas, de los cuales es necesario seleccionar el tautómero mas útil para efectuar la desconexión o para identificar los sintones correspondientes
Se pueden mencionar tres modelos para la ciclación intramolecular y las correspondientes desconexiones:
Modelo saturado: |
Modelo α-insaturado |
Modelo α-carbonilo |
8.1.1.1 Modelo saturado
La desconexión directa C-Het, se presenta solo en algunos casos particulares, es más común, transformarlo previamente en un modelo α-insaturado o α-carbonilo, como se puede ver en el siguiente esquema:
Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles, para las siguientes moléculas:
MOb 65 |
...... |
MOb 66 |
...... |
MOb 67 |
Análisis. �
La vía que se propone
con
|
Síntesis. Se inicia con la acilación de Friedel - Crafts del benceno por un lado y por el otro con la bromación del, acetato de etilo, según H. V. Z.
Las siguientes etapas,
requieren de un trabajo en medio básico y al final se procede a la
hidrogenación de los centros insaturados para llegar a
|
Análisis. El enlace del N al carbono β, en relación al grupo éster, (MOb 65) es orientador para pensar que el mismo se formó por una adición intramolecular conjugada de Michael, de una amina sobre un éster α, β insaturado. La desconexión C- N, da origen a otras desconexiones comunes, hasta llegar a materiales de partida simples.
|
Síntesis. El o- metil benzaldehído, puede prepararse, de ser necesario, por la reacción de Gattermann-Koch, sobre el ácido para-metil sulfónico.
El resto de reacciones,
para la síntesis de
|
Análisis. Al igual que en el ejemplo anterior, el enlace
C-O en la posición β al grupo éster, en
|
Síntesis. La síntesis de
|
8.1.1.2. Modelo α-insaturado
Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales simples y asequibles, para las siguientes moléculas:
MOb: 68 |
MOb: 69 |
MOb: 70 |
MOb: 71 |
Análisis. El
proceso de desconexión de
|
Síntesis. Las vías de desconexión, de
|
Análisis. La desconexión del anillo furánico, conduce a un sintón o equivalente sintético 1,4-diCO, que se desconecta para producir un sintón electrofílico ilógico.
|
Síntesis. El uso del LDA, es suficiente para garantizar el enolato de la acetofenona, como nucleófilo, para sustituir al halógeno de la cetona halogenada, por lo que no es necesario ejercer control sobre esta molécula. La formación del furano, requiere de catálisis ácida
. |
Análisis.�
|
Síntesis: El cetoéster necesario, para reaccionar con el benzaldehído, se prepara previamente, por la condensación de Claisen del acetato de etilo.
Y como oxidante en
el último paso, para formar
|
Análisis.
La desconexión simultánea, sobre la cetona y la amina, muestran a la anilina y el compuestocarbonílico que se condensaron. Como es poco probable la introducción del anillo bencénico en una piridina, se toma la estrategia de construir el anillo piridínico a partir de derivados acetiluros apropiados
|
Síntesis. Los ésteres nitrílicos, conjuntamente el m-nitrobenzaldehido, permiten la ciclación intermolecular, para formar un derivado hidropiridínico que se oxida a piridina con HNO3 conc.
Luego el grupo nitro, permite construir el anillo piridínico de la quinoleina, por reacciones de condensación con un compuesto diCO adecuado.
La etilación del
grupo amino, permite formar�
|
8.1.1.3. Modelo α-carbonilo
Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas:
MOb: 72 |
MOb: 73 |
MOb: 74 |
Análisis.
|
Síntesis. La condensación de Michael entre el éster α, β -insaturado y
el acetaldehído en medio básico, forma el 1,5-aldehidoéster, que luego de ser
reducido el grupo CHO a alcohol con tioúrea es posible tener la molécula
precursora que actuará sobre el grupo éster, para formar
|
Análisis. La desconexión del enlace amido de la lactama, genera la primera molécula precursora que es un γ. aminoéster, que se forma entre una amina primaria y el γ-bromoéster y consiguientemente el γ-hidroxiéster, que se reacciona entre el enolato del acetato de etilo y un epóxido como materiales de partida simples y asequibles.
|
Síntesis: El epóxido y acetato de etilo son los reactivos que reaccionan para formar el γ-hidroéster.
El
OH se sustituye por bromo con PBr3 �y ésta reacciona con metilamina para formar la
molécula precursora que se cierra en un anillo lactámico, para formar
|
Análisis.
El nitroéster es un aducto que se puede formar a partir de un dienófilo nitro y un dieno. El dieno requiere para su formación de una reacción de Wittig
|
Síntesis. �Inicialmente se aprovecha la condensación de un aldehído aromático con nitrometano. Para reducir el grupo nitro, se protegen los grupos OH.
La preparación del aminoéster intermediario, procede por reacciones simples, así como la formación de la lactama de cinco eslabones.
La lactama es sometida a
reducción selectiva con LiAlH4, para producir
|
8.1.2. El grupo ciano en la síntesis de heterociclos
La polaridad del enlace C-N del grupo ciano hace que este reactivo pueda reacciona con nucleófilos y electrófilos, originando heterociclos con uno o varios heteroátomos en el anillo |
|
Así, es muy común observar la participación del grupo nitrilo en ciclaciones intramoleculares, cuando en la misma molécula se cuenta con un extremo electrofílico o nucleofílico.
Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas: |
MOb: 75 |
MOb: 76 |
Análisis.
|
Síntesis:
|
El
grupo CN, es muy importante en la segunda ciclación. La reducción de los grupos
C=O, conduce a
Análisis. Se toma el enlace C-N de aminas, para la
primera desconexión, de
|
Síntesis. El malonato de dimetilo sirve para la preparación del dihaluro, que se
combina con HCN. A este sistema se adiciona HBr y luego en medio ácido se
produce la ciclación, para formar
|
8.1.3. Heterociclos con varios heteroátomos
El proceso de desconexión para moléculas con varios heteroátomos, puede realizarse para cada enlace carbono-heteroátomos, de acuerdo a los modelos anteriormente estudiados o simultáneamente, para lo cual se utilizan reactivos poliheteroatómicos asequibles.
8.1.3.1. �Heteroátomos a distancia (1, 2).
Los reactivos más representativos y usuales son, las hidrazinas e hidrazinas sustituidas, así como la hidroxilaminas.
Hidrazina |
Hidroxilamina |
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas: |
MOb: 77 pirazoles |
..... |
MOb. 78 isoxazoles |
..... |
Mob 79: piridacinas |
Análisis:
|
Síntesis. El acetato de metilo, es un
buen precursor para formar el compuesto 1,3-diCO, el cual se combina con la
hidrazina para generar
|
Análisis.
|
Síntesis. La bezofenona y el benzoato de etilo permiten formar el
1,3-diCO requerido, para reaccionar en medio ligeramente ácido con la
hidroxilamina y luego de agregar el NaH, se da la ciclación, que requiere de
mayor ácido para deshidratar y producir
finalmente
|
Análisis:
|
Síntesis: La butanona
permite crear el compuesto 1,4-diCO, que luego se combina con la hidrazina,
para formar una hidrodiacina, que oxidada con DDQ, genera
|
8.1.3.2. Heteroátomos a distancia (1,3)
Los reactivos más significativos que contienen los heteroátomos a una distancia 1,3 o se hallan intercalados uno respecto del otro son: La úrea y sus derivados, las guanidina y derivados, la tioúrea y derivados, las amidinas y derivados, y por último, la cianamida sódica.
úrea |
guanidina |
tioúrea |
amidinas |
Cianamida sódica |
Proponer una síntesis para las siguientes moléculas:
Mob 80 |
MOb: 81 |
MOb: 82 |
Análisis. En
|
Síntesis. Se parte con una condensación de Claisen-Schmidt, entre un éster y un aldehído, para luego combinar el producto con la úrea, por la reacción de Michael, |
para arribar a
|
Análisis. Inicialmente se efectúa una RGF en
|
Síntesis. Las condensaciones de Claisen y Claisen -Schmidt, permiten obtener un intermediario clave, que se transforma fácilmente en un diéster, que luego de la hidrólisis, se combina con el SOCl2, para formar una molécula dihalogenada que con amoníaco se transforma en una diamida.
La reacción intramolecular del producto anterior, produce el sustrato adecuado que reacciona con la guanidina.
El producto así formado, luego es sometido a un "proceso
de aromatización", con DDQ, para formar
|
Análisis. Un tautómero de
|
Síntesis. La ciclohexanona es el material de partida simple que
luego de varias reacciones, es abierto por ozonólisis en medio de sulfuro de
dimetilo, para producir un compuesto 1,6-diCO, que en medio básico se condensa,
para dar la cetona indicada, para su bromación y posterior reacción con la
tioúrea y así formar
|
8.1.3.3. Heteroátomos a distancia (1, 4):
etilendiamina |
o-fenilendiamina |
X = O, S |
Proponer un diseño de síntesis, para las siguientes moléculas:
MOb: 83 |
..... |
MOb: 84 |
..... |
MOb: 85 |
Análisis. Se procede a la desconexión directa de los enlaces
imínicos de
|
Síntesis. La condensación benzoínica del benzaldehído, permite
llegar al compuesto dicarbonílico necesario, para combinarse con el
o-fenilendiamina, preparada por amonólisis del pirocatecol, para formar
|
Análisis. Nuevamente en
La funcionalización del equivalente sintético bromado, permite arribar a estructuras con relaciones dioxigenadas, fáciles de manejar en sus desconexiones.
|
Síntesis. Así el malonato de dimetilo puede ser un
material de partida para la preparación de
|
Análisis.
|
Síntesis. Se recurre a la síntesis de Strecker, para formar el aminoéster requerido, el cual se condensa en medio básico.
El Et3ONF4, permite llegar al
compuestos diimínico que es luego oxidado o aromatizado por el DDQ, para llegar
a formar
|
8.2. Ciclación intermolecular
8.2.1. Ciclaciones 1,3-dipolares
Estas reacciones normalmente forman anillos heterocíclicos de cinco eslabones, para lo cual es necesario la reacción entre un compueston1,3 dipolar y un alqueno. La reacción es una cicloadición [3-2]. Los compuestos 1,3-dipolares que más uso de han hecho para formar heterociclos pentagonales son: Las azidas, los diazoalcanos, el óxido nitroso, las iminas de nitrilo, los óxidos de nitrilo, las iminas de azometileno, los compuestos azoxi, los iluros de azometano, las nitronas, los óxidos de carbonilo y el ozono.
Son bastante comunes, las ciclaciones y desconexiones que se indican a continuación, lo que muestra la amplia gamma de reactivos 1,3-dipolares y sus estructuras de resonancia o tautómeros utilizados en el propósito de formar heterociclos pentagonales.
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El mecanismo de la reacción 1,3-dipolar generalmente aceptado, responde a una reacción concertada |
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Proponer un plan de síntesis, para las siguientes moléculas:
MOb: 86 (Ejem. de isoxazoles) |
.......... |
MOb: 87 (Ejem. de triazoles) |
........ |
MOb: 88 (Ejem. de tetrazoles) |
Análisis.
|
Síntesis. El óxido de nitrilo se puede preparar a partir de nitrometano por la reacción de Mukaiyama. El derivado acetilénico, a partir del benzaldehído, haciendo crecer la cadena con insaturación, previamente, con la reacción de Wittig.
El dieno polar y el dienófilo formado, se combinan según
Diels-Alder, para formar
|
Análisis.
|
Síntesis. El azida de sodio y el acetileno son buenos
materiales de partida para preparar
|
Análisis: El derivado de tetrazol,MOb 88, se desconecta para generar precursores azidas y nitrilos que se combinan en una cicloadición heteromolecular para formar un aducto heterocíclico. |
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Síntesis: El benzonitrilo requerido, un dienófilo potente, se forma a partir del benceno por las reacciones básicas que se indican.
La reacción de cicloadición, para formar el aducto MOb 88, se efectúa con el azida sódico, como dienófilo polar, catalizado con un poco de calor
|
8.2.2. Reacción de Diels-Alder heteronuclear
Cuando en la reacción de Diels-Alder, se sustituye un átomo de carbono por un heteroátomo en el dieno o el dienófilo de la reacción, se forma una aducto heterocíclico de seis miembros, al menos con un heteroátomo en el anillo.
Se aplican todas las consideraciones teóricas y de reactividad, estudiadas para la reacción de Diels-Alder de formación de aductos carbocíclicos.
Heterodienos:
Son buenos heterodienos, los aldehídos y cetonas conjugadas, 1-azadienos y 2-azadienos. Los aldehídos y cetonas conjugadas producen anillos piránicos, la reacción es facilitada por ácidos de Lewis o un aumento de la presión, así como la |
presencia de un grupo electrón atrayente sobre el alqueno. |
Heterodienófilos más comunes en la reacción de Diels-Alder [8] :
Aldehídos, cetonas |
iminas |
nitrilos |
Tioaldehidos, tiocetonas, tioésteres, tiofosgeno |
|||
Comp azocarbonilicos |
nitrosocompuestos |
sulfinilaminas |
Heterodienófilos:
Los aldehídos, cetonas y aldehídos si son deficitarios en electrones, reaccionan en condiciones suaves, caso contrario requieren condiciones de presión y temperatura elevadas o catalizadores tipo ácidos de Lewis. Estos heterodienófilos permiten la formación de sistemas piránicos, útiles en la preparación de precursores acíclicos de varios fármacos, como es el caso de loa antibióticos macrocíclicos.
|
... |
|
Debido a la inestabilidad de las iminas, éstas se preparan in situ a pesar de ser menos utilizadas como heterodienófilos que las cetonas y aldehídos. Los grupos aceptores en las iminas las hacen más estables y permiten la formación de hidropiridinas.
Heterodienófilos más comunes en la reacción de Diels-Alder:
Comp. carbonílicos α,β insaturado, meturo de quinonas |
Iminas y dimetilhidrazonas α,β-insaturadas |
N-vinil y N-ariliminas, oxazoles, 1,2,4-triazinas |
1,2,4,5-tetrazinas |
azoalquenos |
nitrosoalquenos |
N-aciliminas |
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas:
Mob 89 |
..... |
MOb: 90 |
.... |
MOb: 91 |
MOb: 92 |
MOb: 93 |
MOb 94 |
Análisis.
|
dieno y un heterodienófilo como precursores adecuados para encarar la síntesis. |
Síntesis. La reacción de Wittig sobre el benzaldehído, permite formar el dieno. El heterodienófilo se forma por una reacción de acilación de Friedel-Crafts, sobre el benceno. Dieno y |
dienófilo se
combinan con un calentamiento suave para formar
|
Análisis.
|
Las moléculas precursoras ya son fáciles de sintetizar directamente |
Síntesis. Se combinan las reacciones de Wittig y oxidación de
Reilly, cuidando de activar el heterodienófilo para efectuar la reacción de
Diels-Alder y llegar a
|
Análisis. El derivado del pirano, muestra una estructura muy apropiada, como para desconectarla por una retro Diels-Alder. El dieno generado, puede desconectarse por el enlace olefínico, lo que produce, equivalentes sintéticos, mucho más simples y que se los puede preparar, sin dificultad.
|
Síntesis. El heterodieno, se forma por condensación entre la
cetona y el formaldehído. El dienófilo se forma por condensación aldólica del
acetaldehído, que luego forman
|
Análisis.
La desconexión del heterodieno, produce |
moléculas sencillas de partida. El dienófilo es un derivado acetilénico. |
Síntesis. El heterodieno, se prepara por condensación entre la amidina y el ácido glioxílico, para combinar luego con el dienófilo. |
El aducto
formado se aromatiza con DDQ, para formar
|
Análisis.
El dieno es el ciclopentadieno y el heterodienófilo una imina, que por desconexión llega al benzonitrilo, |
como material de partida. |
Síntesis. La imina formada actúa como dienófilo y se
combina con el ciclopentadieno para formar
|
Análisis. En el tautómero de
|
Síntesis. La imina
de la anilina se combina con el dieno que es un tautómero del α,
β-insat. CO, para formar un aducto, que resulta ser un tautómero de
|
8.2.3. Cicloadiciones
Las cicloadiciones más estudiadas, son las que ocurren entre compuestos heterocíclicos pentagonales como los oxazoles y algunos dienófilos, que pueden combinarse con ellos por adición electrocíclica y una posterior eliminación de una molécula pequeña, para producir anillos piridínicos.
Ejemplos:
|
|
8.3. Heterociclos condensados
Los heterociclos condensados de mayor importancia sintética y en la industria farmacéutica, son:
Quinoleina |
Isoquinoleina |
Quinazolina (Benzodiazinas |
Indol |
Benzofurano |
Benzotiofeno |
8.3.1. Síntesis de Quinoleinas
|
Las quinoleinas se encuentran en numerosos alcaloides, en cierto tipo de colorantes y en un considerable número de fármacos, por lo que son de gran interés comercial en los laboratorios industriales. Aquí se mencionarán sólo aquellos métodos de síntesis, que producen rendimientos aceptables en sus reacciones: |
8.3.1.1. Síntesis de COMBES
En este método, inicialmente se realiza la condensación de un compuesto 1,3-diCO con una anilina o su derivado, para formar una β-aminoenona, que posteriormente se cicla en medio ácido concentrado al correspondiente derivado quinolénico. En términos retrosintéticos, la síntesis de COMBES, se expresaría del siguiente modo:
|
Proponer un plan de síntesis para
|
MOb 95: |
Análisis: Inicialmente se funcionaliza
|
Síntesis: La hidroquinona permite
formar el 2,5-dimetoxianilina
|
8.3.1.2. Síntesis de CONRAD-LIMPACH-KNORR (Quinolonas)
En este método, se utiliza un β-cetoéster como compuesto 1,3-diCO y como 1,3-dinucleófilo una arilamina adecuada y la ciclación intramolecular se efectúa a temperaturas altas, para la formación de una QUINOLONA.
La quinolona que se forme dependerá de la temperatura de la reacción entre la arilamina y el β-cetoéster.
A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control cinético (4-quinolona) y a temperaturas altas el producto de control termodinámico (2-quinolona):
|
8.3.1.3. Síntesis de SKRAUP
El calentamiento inicial de anilina, glicerina con ácido sulfúrico concentrado, produce una dihidroquinoleina, que luego es oxidada por nitrobenceno a la correspondiente quinoleina.
Se postula que la glicerina se deshidrata y genera "in situ" ACROLEINA (1,3-dielectrófilo) que se combina con la anilina (1,3-dinucleófilo) por una adición de Michael, catalizada por el ácido, que conduce a la 1,2-dihidroquinoleina.
El análisis retrosintético de una quinoleina formada por la síntesis de Skraup, muestra las siguientes desconexiones:
Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes sensibles a los medios ácidos.
Otra limitante es que en las anilinas sustituidas en meta, pueden darse lugar a quinoleinas sustituidas en la posición 5 y en 7.
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas: |
MOb 96 |
MOb 97 |
Análisis La funcionalización de
|
Síntesis El tolueno y la acetona, son los materiales de partida, para formar el 1,3-dinucleófilo y 1l 1,3-dielectrófilo, respectivamente, que se combinan con catálisis del ZnCl2.
Un calentamiento con H2SO4 concentrado., origina la ciclación intramolecular y deshidratación, para generar
|
Análisis.
|
corresponde al método de Skraup. |
Síntesis. La 5-bromo-2-metilanilina, se prepara a partir del tolueno. La misma se combina con �la acroleína.
El cierre del anillo y deshidratación se efectúan como en el anterior ejemplo.
La aromatización se consigue con el As2O3,
para generar
|
8.3.1.4. La síntesis de D�BNER-MILLER [9] .
El método requiere inicialmente la formación de un compuesto 1,3-diO, que generalmente es resultado de la condensación aldólica, así como un aldehído α,β-insaturado, que se adiciona a la anilina en 1,4, según la reacción de Michael, catalizado por HCl y calor o ZnCl2. Requiere también el uso de un agente oxidante para contrarrestar el poder reductor del hidrógeno formado en la reacción.
Este método, suele dar rendimientos menores que la síntesis de Skraup, pero tiene la ventaja de operar con materiales de partida más baratos y de permitir la sustitución en cualquiera de ambos anillos de la quinoleina.
Es quizá la más versátil de todas las síntesis de quinoleinas, pero su pobre rendimiento la limita en la práctica a aminas y compuestos carbonílicos que se obtienen a bajo costo.
La retrosíntesis del método de D�bner-Miller, para la preparación de quinoleinas, puede postularse de la siguiente manera:
Las limitaciones y ventajas de este método de síntesis, están sujetas a las que se presentan en las mismas condensaciones del tipo aldólico, utilizadas para generar el compuesto α,β-insaturado carbonílico.
Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas
MOb 98 |
MOb 99 |
MOb 100 |
MOb 101 |
Análisis.
|
y otras moléculas simples, como materiales de partida. |
Síntesis. La autocondensación del propanal, permite formar el 1,3-dielectrófilo que se combina con la anilina (el 1,3-dinucleófilo requerido). |
|
La dihidroquinoleina, se somete a la acción del
ác. sulfúrico en caliente y al final se utiliza un oxidante suave como en PhNO2,
para formar
Análisis
|
Síntesis El compuesto α,β-insat.CO, se prepara a partir de dos aldehídos diferentes en medio ácido. El resto de reacciones es muy similar al anterior |
problema, sólo que
esta vez se utiliza el DDQ para formar
|
Análisis [10] . �El único sustituyente en el anillo piridínico,
orienta a que se inicie con una funcionalización y posterior desconexión de
|
Síntesis. El benzaldehído se condensa con el acetaldehído, para luego reaccionar con la anilina, según la síntesis de. |
D�bner-Miller. El benzaldehído mejora el rendimiento de la síntesis. |
Análisis La
desconexión de
|
|
|
Síntesis El carbonilo del benzaldehído es el más reactivo por lo que en medio ácido, reacciona con el enol del ácido pirúvico. Luego la anilina, se |
combina con el compuesto α,β-insat.CO, para
luego ciclarse con el ZnCl2 y aromatizarse con el DDQ, para
obtener
|
|
partida. El ácido
pirúvico es fácilmente obtenible por procesos de fermentación
8.3.1.5. Síntesis de FRIEDL�NDER
La reacción de condensación del tipo aldol, del 2-aminobenzaldehído con un aldehído (alifático o aromático) en medio básico, seguido de calentamiento y que produce una quinoleina, es conocida como la síntesis de Friedl�nder de las quinoleinas.
La dificultad enorme que representa la preparación del orto-aminobenzaldehído, ha permitido la generación de otras alternativas, como por ejemplo utilizar un orto-nitrobenzaldehido que luego de la condensación del grupo aldehído, el grupo nitro es reducido a amino, asimismo se recurre a la utilización de una orto-nitrobenzofenona, que prácticamente sigue un procedimiento similar.
Sin embargo, pese a las variantes, la formación de la quinoleina, resulta de la condensación y ciclación intramolecular del intermedio formado de un compuesto 1,4-electrófilo-nucleófilo y un carbonilo enolizable como 1,2-electrófilo-nucleófilo.
La orientación en la condensación y por tanto en el cierre del anillo depende de las condiciones utilizadas. En medio básico a bajas temperaturas (control cinético) la reacción transcurre más rápidamente por el enolato menos impedido estéricamente. En medio ácido a altas temperaturas (control termodinámico) la reacción tiene lugar a través del enol más estable (más sustituido).
En todo caso ésta síntesis debe responder y seguir básicamente el camino inverso del siguiente análisis retrosintético:
|
Proponer un diseño de síntesis, para cada una de las siguientes moléculas:
MOb 102 |
MOb 103 |
MOb 104 |
MOb 105 |
MOb 106 |
Análisis.
|
El tolueno es el material de partida para la síntesis. |
Síntesis. El o-nitro benzaldehído, se condensa con el
propanal en medio básico. La reducción del grupo nitro en medio ácido, permite
al mismo tiempo obtener
|
Análisis.
|
Síntesis. �El o-nitro benzaldehído se condensa con la
3-pentanona, se reduce y cierra el heterociclo para formar�
|
Análisis.
|
Síntesis Se utiliza un β-cetoéster para la
condensación y llegar a formar
|
Análisis. La desconexión de la, MOb 105, según Friedl�nder, conduce a la o-nitrobenzofenona y a la 2-butanona, como precursores simples.
|
Síntesis. �El o-nitrotolueno, permite formar la o-nitrobenzofenona, que luego se condensa en medio ácido con el enol de la 2-butanona.
La reducción del grupo nitro en medio ácido, permite la
formación de un enlace imínico y la conformación de
|
Análisis.
|
ejercicio anterior. |
Síntesis. La condensación de la o-nitro benzofenona, se efectúa con el enolato de la 2-butanona, por lo que debe trabajarse en medio básico para esta finalidad. La reducción |
del grupo nitro y el cierre del anillo piridínico se
efectúa en medio ácido y se forma así
|
8.3.2. Síntesis de Isoquinoleinas.
|
Las isoquinoleinas difieren estructuralmente de las quinoleinas en la posición del nitrógeno, ya que esta última, no se encuentra fusionada, por lo que presenta una "reactividad alifática". El ciclo de la isoquinoleina se encuentra en algunos alcaloides. |
Los métodos sintéticos más conocidos para la preparación de isoquinoleinas son: La síntesis de Pomeranz-Fritsch, la síntesis de Bischler-Napieralski, síntesis de Pictet-Gams y la síntesis de Pictet-Spengler.
8.3.2.1. Síntesis de POMERANZ-FRITSCH.
Este método de síntesis de la isoquinoleina, se produce en dos etapas:
• En primer lugar, se condensa el benzaldehído (1,3-electrófilo-nucleófilo) con el dietilacetal del aminoacetaldehido (1,3-nucleófilo-electrófilo) para formar una aldimina estable.
• Seguidamente, la aldimina cicla en un medio ácido fuerte, a una imina, con eliminación simultánea de etanol, para producir una isoquinoleina.
Esta segunda etapa, al ser una sustitución electrofílica, está sujeta al efecto que tienen en dicha reacción los sustituyentes aceptores o donadores de electrones sobre el anillo bencénico. La hidrólisis de la imina en el medio ácido fuerte utilizado en la reacción, reduce el rendimiento del proceso.
Este método, permite acceder a isoquinoleinas sustituidas en el C-1, para lo cual se han probado cetonas aromáticas, con rendimientos muy bajos. Sin embargo, se ha tenido mayor éxito al utilizar la variante de las bencilaminas adecuadamente sustituidas como1,4- dinucleófilos y el dietilacetal del glioxal como. 1,2-dielectrólfilos
Algo que debe quedar en claro, es que el método de Pomeranz-Fritsch y su variante, anteriormente analizada, no permiten preparar isoquinoleinas sustituidas en el C-3 y el C-4 del heteroátomo.
El análisis retrosintético de este método, muestra los posibles intermediarios implicados en la reacción y los materiales probables de partida.
|
Proponer un diseño de síntesis, para cada una de las siguientes isoquinoleinas: |
MOb 107 |
MOb 108 |
Análisis. La
desconexión de
|
Síntesis. El 2,4-dibromobenzaldehido, se combina con el diacetal
del aminoacetaldehido. Se utiliza un medio ácido fuerte, y como catalizador el
P2O5, para llagar a formar
|
Análisis. La presencia de un sustituyente en el C1 de
la isoquinoleina, conduce a desconectar
|
Síntesis Se prepara el derivado de la bencialmina,
para hacer reacciona con el diacetal del aminoaldehído, según la síntesis de
Pomeranz-Fritsch, para formar
|
8.3.2.2. Síntesis de BISCHLER-NAPIERALSKI [11] .
Este método sintético de las isoquinoleinas, implica la reacción de una Fenetilamina (1,5-dinucleófilo) con un cloruro o anhídrido de ácido (electrófilo) para formar una amida, cuya ciclación con pérdida de agua conduce a una 2,4-dihidroisoquinoleina con un sustituyente en el C-1, que se oxida a isoquinoleina con Pd-C o disulfuro de fenilo.
El paso de ciclación es una sustitución electrofílica aromática y por tanto se verá favorecida por sustituyentes electrodonadores en el anillo aromático de la fenetilamina. Las fenetilaminas m-sustituidas conducen exclusivamente a isoquinoleinas sustituidas en el C-6, debido a la ciclación en la posición para respecto del grupo activante.
El análisis retrosintético de las isoquinoleinas que se preparan por este método es como sigue
|
Los agentes de ciclación que con mayor frecuencia se utilizan en esta síntesis, son:
• P2O5 (pentóxido de fósforo)
• POCl3 (oxicloruro de fósforo) y
• SOCl2 (cloruro de tionilo)
Proponer un plan de síntesis para las siguientes isoquinoleinas: |
MOb 109 |
MOb 110 |
Análisis. Se funcionaliza a la hidroisoquinoleina de
|
Síntesis. El alcohol bencílico, es un buen material de
partida para formar la fenetilamina, que se combina con el cloruro de benzoilo. El producto se cicla y
aromatiza con Pd/C y calor para formar
|
Análisis.
|
Síntesis. El 3-metoxibensaldehido, puede obtenerse con buenos rendimientos a partir del fenol. Éste se condensa con nitrometano. El grupo nitro luego se reduce a amino, que ahora se combina con cloruro de benzoilo, que calentado en presencia de un catalizador como el P2O5, se cicla.
Finalmente se calienta con Pd/C, para llegar a
|
8.3.2.3. Síntesis de PICTET - GAMS.
Es una variante de la síntesis de Bischler-Napieralski, en este método se utilizan Fenetilaminas potencialmente insaturadas, obteniéndose un heterociclo totalmente aromático, no siendo por lo tanto necesaria la aplicación de oxidantes.
El análisis retrosintético de este método, muestra las siguientes reconexiones y materiales de partida potenciales
|
Proponer un diseño de síntesis para la siguiente isoquinoleina: |
MOb 111. |
Análisis. Se sigue a Pictet-Gams, para la desconexión
de
|
Síntesis. Se aplica la síntesis de Pictet-Gams, por lo que no es
necesario utilizar un oxidante al final, para llegar a la formación de
|
8.3.2.4. Síntesis de PICTET - SPENGLER
Las Fenetilaminas también pueden reaccionar con aldehídos con buenos rendimientos, dando aldiminas que puede ciclar en medio ácido a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinas, que deben ser oxidadas para producir isoquinoleinas.
Esta ciclación precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, para activar las posiciones orto al grupo aminoetilo, razón por la cual el cierre del anillo ocurre siempre en posición para al activante.
Cuando el anillo aromático está activado con sustituyentes hidroxílicos, el cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves, debido al efecto fuertemente activador del OH-
El análisis retrosintético de una isoquinoleina formada por el método de Pictet-Spengler [12] , muestra las desconexiones y materiales de partida siguientes:
Proponer un plan de síntesis para la siguientes Isoquinoleinas: |
MOb 112 |
..... |
MOb 113 |
Análisis.
Los materiales de partida son formaldehído |
|
un derivado del
benzaldehído y un nitrometano.Síntesis. La
ciclación ocurre en medio ácido y se utiliza el DDG, para aromatizar la
hidroisoquinoleina formada para llegar a preparar
|
Análisis Siguiendo
a Pictet - Spengler, para la desconexión de
|
|
Síntesis Se aplica la síntesis de Pictet - Spengler,
para formar
|
|
8.3.3. Síntesis de BENZODIAZINAS
Las estructuras de las benzodiazinas, se encuentran en muchos alcaloides, principalmente como un sistema de anillo quinazolónico. Los otros derivados de la benzodiazina, como las cinnolinas, quinoxalinas y fatalizinas, son también parte importante de muchos fármacos de un espectro de uso significativo, que los hacen en general, muy importantes dentro la síntesis orgánica y particularmente la farmacoquímica. Así, se los puede encontrar como antiinflamatorios, antihipertensivos, antibacterianos, analgésicos, antibióticos, etc.
. Cinnolina |
Quinazolina |
Ftalizina |
Quinoxalina |
8.3.3.1. Síntesis de las Cinnolinas
De acuerdo a la estructura que presenta la cinnolina, se tiene las siguientes opciones para su síntesis:
|
|
Síntesis de von Richter:
|
|
Proponer un plan de síntesis para la siguiente molécula: |
MOb 114 |
Análisis
|
Síntesis La formación de
|
8.3.3.2. Síntesis de las quinazolinas.
Dentro de las síntesis clásicas para las quinazolinas, se pueden mencionar a las siguientes:
i. Síntesis de Niementowski: |
|
ii. Otras variantes:
iii. Más reacciones que forman buenos precursores de la quinazolina: |
|
|
Proponer un diseño de síntesis, para la siguiente quinazolina: |
MOb 115 |
Análisis. �Se inicia la desconexión de
|
Síntesis Puede partirse del benceno o la 3-metoxiacetofenona,
fácilmente obtenible a partir del benceno y seguir con la nitración de la
misma, para introducir el grupo amino, que transformado en amida y amoniaco
permiten llegar a
|
8.3.3.3. Síntesis de Ftalizinas.
Las limitaciones de esta síntesis, están en relación a aquellas que se presentan en la preparación del compuesto 1,2-dicarbonílico aromático.
Proponer un diseño de síntesis para la siguiente molécula: |
MOb 116 |
Análisis. Con los
IGFs necesarios de
La molécula de partida previsible es el anhídrido ftálico. |
|
Síntesis. El anhídrido ftálico es un buen material de partida por su bajo costo y fácil preparación. El resto de reacciones, permiten mostrar el uso de la hidrazina. Se utiliza el POCl3, |
como agente directo para desplazar el OH e introducir
el Cl, para la síntesis de
|
8.3.3.4. Síntesis de Quinoxalinas
Las quinaxolinas, posiblemente sean los isómeros de la benzodiazina más fáciles de preparar. Así, la síntesis de las Quinaxolinas podría encararse según el criterio que se siga en la desconexión inicial de la molécula a ser sintetizada y la presencia de sustituyentes en ambos anillos.
Sintetizar las siguientes moléculas: |
MOb 117 |
MOb 118 |
Análisis. El F, de
|
Síntesis. El compuesto
dicetónico y el diamino aromático, no presentan dificultad en su preparación,
como materiales de partida de
|
|
Análisis. Se inicia la desconexión por el enlace C-N de la amida
presente en
El 3-amino-4-nitrobenzoato de etilo, puede ser todavía desconectado hasta la anilina como material de partida. |
|
Síntesis. A partir de la anilina se forma el intermediario
3-amino-nitrobenzoato de etilo, que se combina con el oxaldehido y
posteriormente con la morfolina para formar
|
|
8.3.4. Síntesis de INDOLES
El sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos naturales de gran interés químico y bioquímico. Así, el triptófano es un aminoácido esencial, el índigo un colorante y el ácido indolil-3-acético, una hormona de crecimiento vegetal. Por otro lado, el interés en estas moléculas surge de su uso farmacológico, son un ejemplo el sumatriptan (antimigrañas) y el frovatriptan también antimigrañas.
Los métodos de síntesis clásicos de indoles, son los de Fischer, Bischler, Reissert y Leimgruber-Batcho
8.3.4.1. Síntesis de FISCHER
Consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehídos, con cloruro de zinc anhidro, trifluoruro de boro, ácido polifosfórico, o algún otro catalizador acido, para producir indoles. Ocurre una transposición, catalizada por ácidos, de una fenilhidrazona con eliminación de agua y NH3. Los grupos electrodonadores favorecen la ciclación y los electroatractores la dificultan.
Con cetonas asimétricas, la ciclación intramolecular de la hidrazona puede conducir a dos indoles isómeros en distintas proporciones según las condiciones utilizadas, en medios fuertemente ácidos, puede predominar el indol menos sustituido. |
|
Cuando existen sustituyentes en meta, respecto al nitrógeno de la hidrazona, la ciclación puede tener lugar en dos posiciones, que conducen a dos indoles isómeros:
Si el sustituyente G es electroatractor, los dos isómeros (4- y 6-) se forman aproximadamente en la misma proporción. En cambio si G es un sustituyente electrodonador, se forma mayoritariamente el isómero sustituido en 6-
El análisis retrosintético del indol formado por la síntesis de Fischer, se puede plantear de la siguiente manera: |
|
Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas: |
MOb 119 |
MOb 120 |
Análisis. La
desconexión fundamental en los indoles que se supone, se forman por la
síntesis de Fischer, corresponde a una retro-transposición, que se muestra en
la desconexión de
La siguiente desconexión genera un precursor derivado de la fenilhidrazina. |
|
Síntesis. Se parte
del 1.metil-2-nitrobenceno para formar el derivado fenilhidraz�nico
requerido, para combinarse con la ciclopentanona y por transposición de esta
molécula formar
|
|
Análisis. �La retro-transposición de
|
|
Síntesis. Se protege los OH de la molécula de partida, formando un acetal cíclico y se reduce el grupo nitro para luego diazotar el amino. La
reducción del diazocompuesto formado con sulfito de sodio, permite obtener el
derivado de fenilfidrazina, que se combina con la ciclohexanona, que luego
condice a
|
|
8.3.4.2. Síntesis de BISCHLER
Consiste en una ciclación, catalizada por ácidos, de una α-arilaminocetona, que se prepara a partir de una anilina y un α-halocarbonilo.
Utilizando α-aminocetonas N-aciladas, la ciclación es más controlable y permite obtener indoles sustituidos en el anillo heterocíclico
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas: |
MOb 121 |
..... |
MOb 122 |
Análisis.
La anilina
es una buena molécula departida para la síntesis de
|
|
Síntesis. Partiendo de la anilina, se puede obtener la amida requerida, que luego reaccionará con el α-bromo benzofenona, para formar una molécula que cicla con PPA- La
aplicación de una base como el KOH y calor, se forma
|
|
Análisis.
LO que conduce a la anilina como material de partida simple y asequible. |
|
Síntesis. Nuevamente, se
inicia la síntesis de
|
|
8.3.4.3. Síntesis de REISSERT
En este método es fundamental que los hidrógenos del sustituyente en la posición orto al grupo nitro sean suficientemente ácidos, y por lo tanto el nucleófilo esté garantizado en su formación, para combinarse con un compuesto carbonílico.
Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas: |
MOb 123 |
MOb 124 |
Análisis.
Así, se llega al p-xileno como material de partida. |
|
Síntesis. El
p-xileno se transforma en un nitroderivado, como el intermediario requerido,
para ciclarse, descarboxilarse y así
formar
|
|
Análisis.
|
|
Síntesis. El
material de partida que se propone para la síntesis de
|
|
8.3.4.4. Síntesis de LEIMGRUBER-BATCHO
Al igual que en el anterior método, se tiene que garantizar la acidez del sustituyente en la posición orto al grupo nitro, el electrófilo que se requiere lo aporta el aminodiacetal.
Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas: |
MOb 125 |
..... |
MOb 126 |
Análisis. �Se utiliza la estrategia de desconexión que emerge de la síntesis de
Leimgruber-Batcho, para
|
|
Síntesis. El intermedio
2,4-dimetil-1-nitrobenceno, puede prepararse a partir del benceno y continuar
con las reacciones previstas en el método de Leimgruber-Batcho, para la
síntesis de
|
|
Análisis. El grupo
metilo en el C2 del indol, obliga a que las desconexiones se vinculen a la
presencia de un grupo acetilénico, que se llegará a combinar con el grupo
amino.
|
|
Síntesis. Para
introducir el grupo acetileno en el benceno, se hace reaccionar un
organomagnésico, con el acetileno. La ciclación se produce por una reacción
del grupo amino con el triple enlace. Las reacciones siguientes permiten
formar
|
|
8.3.5. Síntesis de BENZOFURANOS
El benzofurano, usualmente llamado cumarona, es un liquido incoloro, que es aislado del alquitrán de hulla y es mucho más estable al atasque químico que el furano.
Se hará mención y desarrollaran las síntesis más clásicas para la preparación de benzofuranos:
a. A partir de la cumarina.
b. A partir de una reacción de condensación de Claisen interna.
c. A partir de una transposición de Claisen
Proponer un diseño de síntesis, para los siguientes benzofuranos: |
MOb 127 |
..... |
MOb 128 |
Análisis. La
estrategia de desconexión, en
|
|
Síntesis. El intermediario 2-hidroxi-5-metilbenzaldehido, se prepara a partir del benceno. El
derivado de la cumarina que se forma, se halogena hidroliza en sol de KOH y
posteriormente se calienta con CaO, para descarboxilar y así formar
|
|
Análisis.
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|
Síntesis. Se utiliza
la condensación de Claisen, para formar los intermediarios que suegra
ciclarse y descarboxilarse con el calentamiento final y así formar
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8.3.6. Síntesis de BENZOTIOFENOS
El benzotiofeno, es la impureza azufrada más importante del naftaleno técnico, por lo que el benzotiofeno mismo tiene poco valor comercial, pero alguno de sus derivados en forma de colorante de índigo tiene un gran valor.
Los métodos sintéticos del benzotiofeno, son similares a los utilizados para el benzofurano, pero se pueden mencionar los siguientes métodos.
a. A partir de benzotioderivados adecuados:
b. Por intermedio de una reacción de Diels-Alder
c. Por desplazamiento de grupos orto a un grupo ciano (que conducen a compuestos 3-amino) o aldehído en un anillo bencénico por un nucleófilo azufrado adecuado y subsiguiente ciclización.
Proponer un plan de síntesis factible para las siguientes moléculas: |
MOb 129 |
..... |
MOb 130 |
Análisis. MOb 129 |
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Síntesis MOb 129 |
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Análisis MOb 130 |
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Síntesis MOb 130 |
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PROBLEMAS:
Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles para las siguientes moléculas:
1 |
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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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6. ESCOBAR G.A. Curso de Síntesis Orgánica en línea. Universidad de Antioquia.
7. FONT A. M. Apuntes de Química Farmacéutica I. Facultad de Farmacia Universidad de Navarra
8. FOX M.A.-WHITSELL J. "Química Orgánica". 2da. Edición. Edit. Pearson Educación 200
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11. McMURRY J. "Química Orgánica". 6ta. Edición. Edit. Thomson. 2004.
12. MONSON
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13. RAVELO S. J.L. �Compuestos Heterocíclicos. Tema 9.
14. RIVERA M. W. Síntesis de Fármacos. Apuntes de Clase UATF. 2009
15. _____________. Síntesis de Compuestos Heterocíclicos (el método del sintón). Apuntes de Clase. UATF. 2008
16. WARREN S. Diseño de Síntesis Orgánica (Introducción programada al método del sintón). Edit. Alhambra S. A.. 1983. España.
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^ http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol60/volume60.pdfhttp://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol60/volume60.pdf
[1] SERRATORA F. HEURISKó. Introducción a
[2] BORRELL J.I. Diseño de Síntesis Orgánica. Cap. 1. pág. 1
[3] BORRELL J.I. Op. Cit. Pág. 10
[4] BORRELL J.I. Op.Cit. cap 6
[5] "August Wilhelm von Hofmann (1818), que había trabajado bajo la dirección de Lieibg fue importado a Londres desde Alemania. Como ayudante se le asignó, algunos años más tarde, a un joven estudiante, William Henry Perkin (1838-1907). Un día, en presencia de Perkin, Hofmann especulaba en voz alta sobre la posibilidad de sintetizar quinina, el valioso antimalárico. Hofmann había realizado investigaciones sobre los productos obtenidos del alquitrán de hulla, y se preguntaba si sería posible sintetizar quinina a partir de un producto del alquitrán de hulla como la anilina"
|
Georg Wittig (1897-1987) Químico alemán, nació
en Berlín y murió en Heidelberg. Estudió en las universidades de Tubinga y
Marburgo y se doctoró en esta última en 1926. Enseñó en
|
[7] BORRELL J.I. "Introducción al Análisis Retrosintético". Cap. 8.Laboratori de Sintesi. Grup d'Enginyería Molecular (GEM). Institut Químic de Sarriá, Universitat Ramon Llull. España. (Diapositivas de apoyo para Clases)
|
Otto Paul Hermann Diels (1876 - 1954.
Químico alemán. Estudió química en
|
[9] . CASON J. Química Orgánica Moderna. Edit. URMO S.A. pág. 651
[10] Una buena desconexión es:
• Aquella que permite obtener moléculas precursoras, cuya síntesis es mucho más fácil que la molécula desconectada
• La que conduce hacia un mecanismo conocido o aceptable de la reacción involucrada en la desconexión
[11] CASON J. Op. Cit. Pág. 665
Amé Pictet (1857-1937) fue uno de los seis miembros
de la representación suiza y actuó como secretario del Congreso de
Química de Ginebra. Como representante de
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