Síntesis de Antibióticos

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Se estudia la estructura y síntesis de los principales antibióticos, como las Penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas y las fluoroquinolonas.

Agregado: 25 de JUNIO de 2010 (Por Wilbert Rivera Muñoz) | Palabras: 3285 | Votar | Sin Votos | Sin comentarios | Agregar Comentario
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Autor: Wilbert Rivera Muñoz (wlbrtrivera@gmail.com)

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SíNTESIS DE ANTIBIóTICOS

Wilbert Rivera Muñoz

Son sustancias que tienen el poder para destruir o detener el crecimiento de organismos infecciosos en el cuerpo. Los organismos pueden ser bacterias, virus, hongos, o los animales minúsculos llamados protozoos. Un grupo particular de estos agentes constituyen los fármacos llamados antibióticos, del Griego anti ("contra") y bios ("vida"). Algunos antibióticos son producidos por organismos vivientes tales como bacterias, hongos, y esporas. Otros son sintéticos, es decir producidos a partir de moléculas simples; también existen los semisintéticos, que resultan de modificaciones químicas de algunas partes de la estructura de los antibióticos de origen natural.

Los antibióticos pueden ser bacteriostáticos (bloquean el crecimiento y multiplicación celular) o bactericidas (producen la muerte de las bacterias). Para desempeñar estas funciones, los antibióticos deben ponerse en el contacto con las bacterias.

La prueba de la acción de un antibiótico en el laboratorio muestra cuanta exposición a la droga es necesaria para frenar la reproducción o para matar las bacterias. Aunque a una gran cantidad de un antibiótico le tomaría un tiempo menor para matar las bacterias que ocasionan una enfermedad, tal dosis comúnmente haría que la persona sufra de una enfermedad ocasionada por la droga.

Fabricación de antibióticos

Naturales.

En un principio todos los antibióticos se obtuvieron a partir de organismos vivos. Este proceso, conocido como biosíntesis, se usa todavía en la fabricación de algunos antibióticos. Realmente los organismos son los que fabrican el antibiótico. Actualmente la mayoría de los antibióticos naturales son producidos por fermentación por etapas. En este método se hacen crecer cepas de alto rendimientos de los microorganismos bajo condiciones óptimas y en un medio nutritivo, dentro de tanques de fermentación de varios miles de litros de capacidad. Esto forma un caldo que se mantiene a una temperatura de 25 �C y es agitado por más de 100 horas. A continuación las cepas son retiradas del caldo de fermentación y luego se extrae el antibiótico del caldo mediante filtrado, precipitación o algún otro método de separación

Sintéticos.

Todos los tipos de antibióticos poseen un núcleo químico idéntico llamado anillo o estructura fundamental. La cadena química que está adjunta al anillo es diferente en cada tipo. Cambiando las moléculas de la cadena, los químicos diseñan fármacos con efectos potencialmente diferentes sobre organismos diferentes. Algunas de estas drogas son útiles para tratar infecciones, algunas simplemente no lo son.

Los investigadores han desarrollado antibióticos con vida media larga (el período de eficacia), que permite tomar la medicación una vez en 24 horas en vez de cada pocas horas. Los antibióticos más nuevos son también más efectivos contra una gama más amplia de infecciones de lo que eran las drogas anteriores.

Espectro bacteriano.

La acción de un antibiótico se mide en términos de espectro bacteriano. Se observa que algunos antibióticos como la penicilina actúan en un sector restringido: cocos gram negativos y gram positivos, espiroquetas y bacterias gram positivas. Por esta razón se la denomina de espectro limitado. Algunos antibióticos como las tetraciclinas y el cloranfenicol, lo hacen en múltiples sectores y por eso se les adjudica el nombre de amplio espectro. Otros antibióticos actúan sobre una fracción muy limitada, por ejemplo, nistanina sobre la candida albicans. A este tipo de antibiótico se lo llama de espectro selectivo.

Las principales cualidades deseables en los antibióticos son:

1 Amplio espectro de actividad antibacteriana, contra grampositivos como estreptococos, estafilococos, etc y contra gramnegativos como el bacilo de la tuberculosis.

2 Que su uso continuado no dé lugar a la aparición de razas microbianas resistentes.

3 Que sea estable y pueda tomarse por vía oral sin ser destruida por los jugos digestivos.

1. Penicilinas

Estructura fundamental	R
(1) Sitio de hidrólisis por la penicilinasa (2) Sitio de hidrólisis para obtener ácido aminopenicilámico

Las penicilinas son antibióticos del grupo de los betalactámicos empleados profusamente en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias. La mayoría de las penicilinas son derivados del ácido 6-aminopenicilánico, difiriendo entre sí según la sustitución en la cadena lateral de su grupo amida. La penicilina G o bencilpenicilina fue el primer antibiótico empleado ampliamente en medicina; su descubrimiento ha sido atribuido a Alexander Fleming en 1928, quien junto con los científicos Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey �que crearon un método para producir en masa el fármaco� obtuvo el Premio Nobel de Medicina en 1945.

Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies de hongos del género Penicillium sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado, la penicilina G. No obstante, debido a la aparición de resistencias, se han desarrollado otras familias siguiendo básicamente dos estrategias: la adición de precursores para la cadena lateral en el medio de cultivo del hongo productor, lo que se traduce en la producción de penicilinas biosintéticas; y la modificación química de la penicilina obtenida por la fermentación biotecnológica, lo que da lugar a las penicilinas semisintéticas. También se conocen procedimientos de síntesis, de algunas penicilinas, a partir de materiales simples

Las penicilinas difieren entre sí según su espectro de acción. Por ejemplo, la bencilpenicilina es eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos y estafilococos, así como gonococos y meningococos, pero debe administrarse por vía parenteral debido a su sensibilidad al pH ácido del estómago. La fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse por vía oral. La ampicilina, además de mantener esta resistencia, es eficaz contra bacterias Gram negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella.

Clasificación de la penicilinas

Las penicilinas se clasifican en naturales, semisintéticas y sintéticas, y en cada uno de ellos hay compuestos relativamente resistentes al jugo gástrico y por lo tanto se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, la penicilina V, la dicloxacilina y la amoxicilina.

Penicilinas semisintéticas

Las penicilinas semisintéticas son aquellas generadas mediante el aislamiento de un intermediario estable durante una producción microbiológica industrial (fermentación en biorreactores) continuada por la modificación química o enzimática del compuesto aislado. Se dividen según su acción antibacteriana en cinco grupos: resistentes a β-lactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas y resistentes a β-lactamasas (Gram negativas).

a. Resistentes a β-lactamasas

Su uso es principalmente en infecciones por estafilococos productores de β-lactamasas, como el Staphylococcus aureus. También presentan actividad, aunque reducida, frente a estreptococos, pero carecen de ella frente a enterococos.

La meticilina es una penicilina de espectro reducido desarrollada por la farmacéutica

Beecham en 1959. Cuando se desarrolló, era especialmente activa contra Gram positivos productores de β-lactamasas como Staphylococcus aureus, si bien el desarrollo de resistencia por parte de estos últimos (Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR)) impide actualmente su uso clínico.

Posteriormente aparecieron la oxacilina y la nafcilina para uso parenteral, y dos drogas para uso oral, la cloxacilina y la dicloxacilina.

b. Aminopenicilinas

Su espectro de acción es muy grande, pero son sensibles a las β-lactamasas. Se administran en casos de infecciones respiratorias de las vías altas por estreptococos (sobre todo, S. pyogenes y S. pneumoniae) y por cepas de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias por ciertas enterobacterias (como Escherichia coli y diversas infecciones generadas por Streptococcus faecalis, Salmonella spp., Shigella spp. y Listeria monocytogenes.

Estructura química de la ampicilina.

La ampicilina es el epímero D(-) de la aminopenicilina, un β-lactámico con un grupo fenil. Se desarrolló en los laboratorios Beecham (actual GlaxoSmithKline) como respuesta a la necesidad de encontrar derivados de la penicilina de mayor espectro, dada la aparición de cepas resistentes. El año 1959 se descubrió que el epímero D(-) de la aminopenicilina con un grupo fenil era el más activo de los derivados sintetizados. Administrada oralmente, la ampicilina es absorbida, se une parcialmente a proteínas plasmáticas ( 15 a 25%) y es biodisponible en un 40%. Se excreta principalmente por el riñón.

La pivampicilina es un éster metilado de la ampicilina, administrada en forma de pro-droga, lo cual potencia la biodisponibilidad del medicamento, dada su mayor liposolubilidad. En medicina es indicado para el tratamiento de pacientes, especialmente ancianos, con infecciones agudas de las vías aéreas inferiores, como la neumonía y la bronquitis.

La amoxicilina es una aminopenicilina de amplio espectro. Como estrategia para potenciar la resistencia a las β-lactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulínico.

Es indicada para el tratamiento de un gran número de infecciones, incluyendo las del tracto respiratorio, digestivo, genitourinario, sistema nervioso, así como en estomatología y durante la erradicación de Helicobacter pylori en casos de úlcera péptica.

c. Antipseudomónicas

Estas penicilinas son de amplio espectro porque su cobertura de acción comprende Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Dentro de este grupo existen dos subgrupos, las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas, atendiendo a su eficacia frente a pseudomonas.

Carboxipenicilinas. Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram negativas cubiertas por penicilinas, tales como infecciones nosocomiales causadas por Pseudomonas aeruginosa. Inicialmente se produjo la carbenicilina por sustitución del grupo amino por un grupo carboxilo en la ampicilina y posteriormente algunas sustituciones en la carbenicilina permitieron desarrollar la ticarcilina que es una carboxipenicilina empleada en el tratamiento de infecciones causadas por Gram negativos, especialmente de Pseudomonas aeruginosa, incluyendo casos de neumonía, infecciones de los huesos, estómago, piel, articulaciones, sangre, ginecológicas y de las vías urinarias. La combinación de un aminoglucósido con carbenicilina o ticarcilina ha sido utilizada en el tratamiento de infecciones severas por Pseudomonas. Como estrategia para potenciar la resistencia a las β-lactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulánico.

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Ureidopenicilinas Se crearon derivadas de la molécula de ampicilina para ampliar aún más el espectro contra las bacterias Gram negativas y las Pseudomonas. Las ureidopenicilinas penetran bien en los tejidos y tiene excelentes concentraciones tisulares, incluyendo el líquido cefalorraquídeo en pacientes con meninges inflamadas, y niveles adecuados en hueso para el tratamiento de osteomielitis.

�Al igual que las carboxipenicilinas, están asociadas a hipopotasemia, hipernatremia y disfunción plaquetaria. En este grupo de penicilinas están la mezlocilina, azlocilina y la piperacilina.

d. Amidinopenicilinas

Presentan gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocos Gram positivos, debido a su estructura química, la 6-amidinopenicilina.

El mecillinam actúa muy bien frente a enterobacterias. La causa de su éxito ante los Gram negativos se debe a la producción de esferoplastos por su afinidad a la PBP2 y a su efecto sinérgico junto a otros β-lactámicos.

Su utilización está indicada en el caso de infecciones urinarias por enterobacterias, así como también en la fiebre tifoidea y la salmonelosis septicémica.

El pivmecillinam es el éster del mecilinam y es indicada en los mismos casos, aunque presenta una ventaja en cuanto a la administración.

A diferencia de la anterior amidinopenicilina, ésta se puede administrar por vía oral, hidrolizándose después a mecillinam.

e. Resistentes a betalactamasas de Gram negativos

El representante del grupo es la temocilina, el cual sólo es útil frente a enterobacterias, Haemophilus spp., y Neisseria gonorrhoeae. Las bacterias Gram positivas, anaerobias y Pseudomonas spp, son resistentes a su acción.

Penicilinas sintéticas

Una de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es la bencilpenicilina o penicilina G, la única que se usa clínicamente. A ella se asociaron la procaína y la benzatina para prolongar su presencia en el organismo, obteniéndose las respectivas suspensiones de penicilina G + procaínica y penicilina G benzatínica, que sólo se pueden administrar por vía intramuscular.

Más tarde, se modificó la molécula de penicilina G para elaborar penicilinas sintéticas, como la penicilina V, que se pueden administrar por vía oral al resistir la hidrólisis ácida del estómago. Sin embargo, el relativamente estrecho espectro de acción de la actividad de la penicilina V hizo que se sintetizaran derivados con acción sobre una más amplia gama de agentes infecciosos.

El primer paso fue el desarrollo de la ampicilina, efectiva frente a patógenos Gram positivos y Gram negativos, que además resultó considerablemente económica de adquirir. Otro avance fue el desarrollo de la flucloxacilina, usada contra bacterias productoras de β-lactamasa como los Staphylococcus.

Actualmente existen múltiples derivados sintéticos de la penicilina, como la cloxacilina y la amoxicilina, que se administran por vía oral.

2. Cefalosporinas

Parecidas a las penicilinas, las cefalosporinas se utilizan frecuentemente cuando una sensibilidad (reacción alérgica) a las penicilina se conoce o es sospechada en un paciente. Ceftriaxona sódica es un tipo de Cefalosporina que es muy efectiva para combatir infecciones profundas tales como las que ocurren en los huesos y como resultado de una cirugía.

Las Cefalosporinas, son una clase de los antibióticos beta-lactámicos. Junto con las cefamicinas pertenecen a un subgrupo llamado los cefamos. La primera cefalosporina fue aislada de cepas del hongo Cephalosporium acremonium de una alcantarilla en Cerdeña en 1948 por el científico italiano Giuseppe Brotzu. Él notó que estas cepas producían una sustancia eficaz contra la salmonela, Salmonella typhi, la causa de la fiebre tifoidea, además, el filtrado sin procesar de este hongo curaba infecciones por estafilococos. Del líquido de cultivo del hongo, se obtuvieron 3 antibióticos diferentes, denominados P (contra gram positivos), N (contra gram negativos y positivos) y C (parecido al N pero de menor potencia).

	R¹	R²

La estructura química de las cefalosporinas deriva del ácido-7-cefalosporánico que, de la misma forma que la penicilina, tiene un anillo beta-lactámico, y, además, un anillo dihidrotiazínico. Las cefalosporinas actúan de la misma manera que las penicilinas: interfiriendo en la síntesis de peptidoglucano de la pared celular bacteriana, e inhibiendo la transpeptidación final, necesaria para la reticulación. Esto genera un efecto bactericida.

Sobre las generaciones El núcleo de la cefalosporina se puede modificar para ganar diversas características. Las cefalosporinas son agrupadas en "generaciones" por sus características antimicrobianas. Las primeras cefalosporinas fueron agrupadas en la "primera generación" mientras que más adelante, espectro cefalosporinas de espectro extendido fueron clasificadas como cefalosporinas de segunda generación. Cada nueva generación de cefalosporinas tiene más potencia frente a bacterias gram-negativas, características antimicrobianas perceptiblemente mayores que la generación precedente; actualmente se diferencian cuatro generaciones de cefalosporinas. Cabe destacar que las cefalosporinas de primera generación tienen mayor espectro de acción ante estafilococo y estreptococo que las generaciones más recientes

Cefalosporinas de 1� generación. Actividad predominante cocos grampositivos:

Cefalotina, Cefazolina, Cefalexina, Cefradina, Cefadroxilo y Cefminox.

Cefalosporinas de 2� generación. Desde esta generación se amplía el espectro incluyendo microorganismos gramnegativos:

Cefoxitina, Cefaclor, Cefprozil, Cefuroxima y Cefonicida

Cefalosporinas de 3� generación.

Cefdinir, Cefpodoxima, Cefditoren pivoxilo, Cefixima, Ceftibuteno, Cefotaxima, Ceftriaxona (Acantex R) y Ceftazidima

Cefalosporinas antipseudomonales de 3� generación.

Ceftazidima/ceftazidime (Cefortime, Ceptaz, Fortaz, Fortum, Glazidim, Kefadim, Modacin, Tazicef, Tazidime, Tanicef), cefpiramide (Suncefal), cefsulodin (Pseudocef, Pseudomonil, Tilmapor)

Cefalosporinas de 4� generación

Cefalosporinas de la cuarta generación tienen un mayor espectro de la actividad contra organismos gram-positivos que las cefalosporinas de la tercera generación. También tienen una mayor resistencia a beta-lactamasas que las cefalosporinas de la tercera generación.

Cefetecol (Cefcatacol), cefquinome (Cephaguard) (*uso veterinario*), flomoxef (Flumarin) y Cefepima

Cefalosporinas antipseudomonal de 4� generación:

Cefepime (Maxipime), cefoselis sulfato de (Wincef), cefozopran (Firstcin), cefpirome (Broact, Cefrom, Keiten y Cefluprenam

Generación desconocida (otros prefieren denominarlas de 5ta generación):

Cefaclomezine, cefaloram, cefaparole, cefcanel y cefcanel daloxate, cefdaloxime, cefedrolor, cefempidone, cefetrizole, cefivitril, cefmatilen, cefmepidium, cefovecin, cefoxazole/cephoxazole, cefrotil, cefsumide, ceftioxide y cefuracetime

3. Tetraciclinas

Las tetraciclinas son efectivas contra la neumonía, el tifo, y otras bacterias que ocasionan la enfermedad pero puede dañar la función del hígado y riñones. La tetraciclina en un gel base especial se usa para tratar muchas infecciones de ojo.

R¹	R²	R³	R⁴

En general, las tetraciclinas, son de origen natural o en algunos casos son semisintéticos y se los puede agrupar en los siguientes grupos:

Aminoglicósidos. Los aminoglicósidos incluyen la streptomicina y la neomicina. Estas drogas se usan para tratar tuberculosis, la peste bubónica, y otras infecciones. A causa de los efectos colaterales potencialmente serios que genera, tal como interferencia a la audición y sensibilidad a la luz del sol, estas drogas se administran con cuidado. Ejem. amikacina, arbekacin, gentamicina, neomicina, tobramicina, netilmicina, paromomicina, apramicina.

Macrolidas.

Las macrolidas se usan frecuentemente en pacientes que resultan ser sensibles a la penicilina.

La eritromicina es la mejor medicina conocida en este grupo.

Otros ejemplos son:

claritromicina, azitromicina, diritromicina, roxitromicina

Polipéptidos.

La clase de antibióticos llamado polipéptidos es bastante tóxica (venenosa) y se usa mayormente sobre el superficie de la piel (tópicamente). La Bacitracina está en esta categoría:

4. Fluoroquinolonas:

Las Quinolonas pertenecen a un grupo de agentes antibacterianos sintéticos. El agente más antiguo de esta familia, el ácido nalidíxico, utilizada a principios de los años 60, presenta un buen espectro contra las enterobacterias (espectro antibacteriano limitado) pero su farmacocinética no es muy favorable para el uso rutinario en la clínica por su baja biodisponibilidad en tejidos y su vida media corta.

Por esta razón fue necesario sintetizar nuevos antibacterianos de esta familia para mejorar el espectro de actividad, el perfil farmacocinético, disminuir los efectos adversos y la aparición de resistencia bacteriana. Este nuevo grupo son las llamadas fluoroquinolonas, generadas durante la década de los 80.

A. Estructura Química

Todas las quinolonas presentan un anillo estructural básico con un radical de ácido carboxílico en la posición 3. Las fluoroquinolonas presentan un átomo de fluoruro en la posición 6 y algunos de éstos presentan un radical adicional piperacínico en la posición 7. Las diferencia entre las distintas fluoroquinolonas radica en modificaciones en las posiciones 1,5,7 y 8.

Relación entre la estructura y la actividad antibacteriana de las Quinolonas

B. Clasificación por Generaciones

La siguiente clasificación por generaciones fue establecida a partir de las características farmacocinéticas y el espectro de actividad de las quinolonas, con el fin de ser útil para la práctica diaria del médico:

Primera Generación

Presentan bajas concentraciones en plasma y en tejidos y vidas medias cortas, lo cual hace que sean poco útiles en la práctica clínica, excepto para el tratamiento de las infecciones urinarias no complicadas. El principal representante de este grupo es el Acido Nalidíxico

Segunda Generación:

Estas son las propiamente llamadas fluoroquinolonas. Tienen un espectro de actividad más amplio, cubriendo estafilococos y la Pseudomona Aeruginosa y ya no sólo en el tracto urinario sino también a nivel sistémico. Esa generación se puede dividir en 2 grupos:

a) Norfloxacina, Enoxacina y Lomefloxacina: Tienen actividad contra enterobacterias y Pseudomona Aeruginosa pero sólo actúan en el tracto urinario y sólo se encuentran para el uso por vía oral;

b) Ciprofloxacina y Ofloxacina: Tienen actividad contra enterobacterias, Pseudomona Aeruginosa y gérmenes atípicos (como Clamidia, Mycoplasma y Legionella) y tienen acción a nivel sistémico y urinario; están disponibles tanto por vía oral como parenteral.

Otras fluoroquinonas clasificadas como de segunda generación son las siguientes: Nadifloxacino, pefloxacino y rufloxacin.

Tercera Generación

Surgieron ante la necesidad clínica de un cubrimiento antibacteriano más amplio, específicamente contra bacterias gram (+). Tienen actividad contra enterobacterias, gérmenes atípicos y estreptococos. En este grupo se encuentra la Levofloxacina (disponible para uso por vía oral y parenteral). Tienen acción tanto a nivel urinario como sistémica.

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Cuarta Generación:

Estas nuevas drogas fueron sintetizadas para aumentar el espectro antibacteriano contra los anaerobios, preservando a su vez el espectro previo de las quinolonas de tercera generación. En este grupo encontramos a la Trovafloxacina, droga que por sus efectos adversos hepáticos ha llevado a modificar las recomendaciones para su uso a nivel clínico y a restringir su uso de acuerdo al riesgo-beneficio

...

Otros fármacos, que son clasificados en esta tercera generación son: Besifloxacín, gemifloxacín, clinafloxacino, moxifloxacino, garenoxacina, gatifloxacina, sitafloxacina, alatrofloxacino y prulifloxacin,

Las quinolonas son antibióticos de síntesis pero de distinto espectro y también hay quinolonas específicas para determinadas curaciones en veterinaria como por ejemplo: Donofloxacino, difloxacina, enrofloxacina, ibafloxacino, marbofloxacina, orbifloxacino, pradofloxacin y Sarafloxacina.

Wilbert Rivera Muñoz: wlbrtrivera@gmail.com

Lic. En Ciencias Químicas
Especialista en Espectroscopía Molecular
Especialista en Síntesis Orgánica
Especialista en Didáctica de la Química
Máster en Educación Superior
Consultor en Diseño Curricular en Educación Superior

Docente de la Carrera de Química de la UATF

Potosí - Bolivia

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